01禍兮福所倚
2024年剛開(kāi)始，EMA就附條件批準了Mirati的KRAS G12C口服小分子抑制劑adagrasib（商品名：Krazati）上市。
時(shí)間倒回半年前，歐洲藥品管理局（EMA）還曾拒絕附條件批準 adagrasib上市，原因是：缺乏具有有效性的全面數據。
收到拒批消息的Mirati并不認同EMA給出的原因，認為adagrasib滿(mǎn)足EMA附條件上市的要求，指出adagrasib與安進(jìn)的sotorasib（Lumakras）相比有足夠的差異 ，例如 adagrasib的安全性、潛在的中樞神經(jīng)系統活性以及與其他抗癌藥物的相容性。
圖片來(lái)源：Mirati 官網(wǎng)
Mirati 的附條件上市申請基于其 II 期臨床試驗 KRYSTAL-1 的部分數據，試驗入組了 116 名確診患有 KRAS G12C 的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，均接受過(guò)至少一種全身治療。
圖片來(lái)源：Mirati 官網(wǎng)
在2023 年世界肺癌大會(huì )上，Mirati展示了 KRYSTAL-1 研究的兩年隨訪(fǎng)數據。
圖片來(lái)源：Mirati 官網(wǎng)
匯報中提到，adagrasib在治療中表現出持久的臨床活性，客觀(guān)緩解率（ORR）為43.0%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為12.4月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.9月，中位總生存期（OS）為14.1月，1年生存率為52.8%，2年生存率為31.3%。試驗中大多數與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）級別低且可控。
如果安進(jìn)的sotorasib沒(méi)有被EMA批準，那么憑借這份試驗數據，Mirati的確可以順利通過(guò)EMA的審查。
只是在創(chuàng )新藥審批中，當臨床需求已經(jīng)得到基本滿(mǎn)足的情況下，后繼者往往面對更高的門(mén)檻，EMA的拒絕合乎情理。
那是什么導致了EMA突然“松口”，同意adagrasib附條件批準上市呢？
正常情況下，藥企被拒絕批準后，需要針對EMA的拒批理由提交補充性的試驗數據。以此證明其有足夠的療效證據后，EMA才會(huì )重新審視，像Mirati這樣什么補充資料都沒(méi)提供的，的確少見(jiàn)。
圖片來(lái)源：EMA官網(wǎng)
如果將本次事件與同賽道此前的爭端——安進(jìn)的sotorasib被FDA質(zhì)疑其確證性試驗不可靠放在一起分析，有理由認為EMA的調整可能是對當前時(shí)局的讓步。
02確證性試驗成破局關(guān)鍵
隨著(zhù)adagrasib在歐洲地區附條件批準上市，sotorasib未能成功過(guò)關(guān)FDA，雙方的全球獲批進(jìn)展膠著(zhù)，賽點(diǎn)將落在確證性試驗上。
2023年10月5日，FDA腫瘤藥物專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）以2:10的高票反對結果，認定sotorasib的確證性試驗CodeBreaK 200的主要研究終點(diǎn)不能被可靠解釋。
而“研究終點(diǎn)不能被可靠解釋”具體可以歸因于CodeBreaK 200存在“系統性偏倚問(wèn)題”和“執行問(wèn)題”兩點(diǎn)上。
CodeBreaK 200是一項不設盲的開(kāi)放標簽試驗，實(shí)驗組患者口服sotorasib，對照組患者注射多西他賽，這樣的試驗設計就意味著(zhù)患者和研究人員的主觀(guān)行為很容易對最終的試驗結果產(chǎn)生影響。對照組患者易脫落，評估人員的判斷易受到干擾，讓這項臨床試驗從一開(kāi)始就埋下了雷，并最終導致整個(gè)試驗出現罕見(jiàn)的嚴重偏倚性問(wèn)題。
此外，安進(jìn)在觀(guān)察到COP和BICR之間高于預期的不一致結果之后，對部分影像學(xué)數據進(jìn)行了重閱。它的重閱操作也引起了FDA的質(zhì)疑。
最終，FDA拒絕完全批準sotorasib，根據安進(jìn)在2023年12月26日發(fā)布的公告，FDA要求安進(jìn)開(kāi)展額外的驗證性研究，并不晚于2028年2月完成。
圖片來(lái)源：Amgen官網(wǎng)
而Mirati的確證性試驗同樣是開(kāi)放性標簽試驗，這就意味著(zhù)Mirati可能會(huì )遭遇類(lèi)似的問(wèn)題。但相較于安進(jìn)的確證性試驗，Mirati將adagrasib組與多西他賽組入組人數比例設定為2:1（安進(jìn)為1:1），且入組人數遠多于CodeBreaK 200（n=450 vs n=345）。樣本量的增加意味著(zhù)試驗結果受患者脫落與系統偏倚問(wèn)題的影響更小。
左圖為 KRYSTAL-12臨床試驗，右圖為CodeBreaK 200臨床試驗。
圖片來(lái)源：Mirati官網(wǎng)和FDA官網(wǎng)
登記信息顯示，Mirati的這項確證性試驗已經(jīng)進(jìn)行了將近3年，預計將于2024年12月完成，除此之外Mirati并未披露更多有關(guān)其確證性試驗KRYSTAL-12的信息。
03東風(fēng)已起，勝負或成定局
藥品是特殊的商品，獲批只是開(kāi)始的結束，市場(chǎng)的檢驗才是最終的考察。
這兩款KRASG12C產(chǎn)品在美國的定價(jià)分別為19750 美元（adagrasib）和17900美元（sotorasib）。
2022年adagrasib剛被FDA附條件批準上市時(shí)，時(shí)任Mirati CEO的 David Meek表示，相較于sotorasib，adagrasib略有溢價(jià)，但 adagrasib擁有更高的活性、更高的反應率以及更長(cháng)的生存期。
安進(jìn)2023年第三季度財報顯示，在adagrasib上市后的第一季度，sotorasib在美國的銷(xiāo)售額就出現了明顯下滑。
圖片來(lái)源：amgen官網(wǎng)
即便沒(méi)有adagrasib的“追殺”，sotorasib的銷(xiāo)售額也從未到達過(guò)預期。KRASG12C突變在歐美人群非常常見(jiàn)，大約15%的歐美NSCLC患者會(huì )表達這一突變。
獲批之初，分析師曾預測sotorasib的銷(xiāo)售峰值將超過(guò)10億美元。上市兩年之后，sotorasib的銷(xiāo)售額還沒(méi)到達3億美元就進(jìn)入了瓶頸期。作為全球首 款靶向 KRAS G12C的藥物，市場(chǎng)表現平平無(wú)奇，導致KRAS賽道陷入懷疑與自我懷疑。
銷(xiāo)售額不達預期，或與其獲批適應癥應用范圍有關(guān)。目前，無(wú)論是sotorasib還是adagrasib，批準上市的適應癥均為至少接受過(guò)一次系統治療并且攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者，兩款新藥目前的適應癥范圍達不到之前想象的那么廣泛。
如今，安進(jìn)被FDA要求開(kāi)展額外的驗證性研究，審批進(jìn)度將延遲2年甚至更久，必然影響后續適應癥開(kāi)發(fā)計劃，也意味著(zhù)sotorasib的銷(xiāo)售額可能會(huì )在瓶頸期停滯更長(cháng)時(shí)間。
目前KRAS賽道的前景并不足夠明朗，安進(jìn)的失利只能讓驗證KRAS藥物市場(chǎng)表現的重擔交于后繼者。
安進(jìn)和Mirati是賽道的領(lǐng)軍者。國內市場(chǎng)中，百濟神州擁有sotorasib的中國區權益，再鼎醫藥則取得了adagrasib的中國區權益。智慧芽數據庫顯示，目前國內藥企自主研發(fā)KRAS G12C 抑制劑的熱情依舊火熱，進(jìn)展最快的益方生物/正大天晴 D-1553和信達生物/勁方醫藥GF-105已經(jīng)進(jìn)入上市申請階段，此外加科思、勤浩、貝達、恒瑞、豪森等企業(yè)也均有布局。
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