2023年8月，諾華中國宣布其創(chuàng )新性降膽固醇藥物樂(lè )可為（英克司蘭鈉注射液，Inclisiran）獲NMPA批準上市，作為飲食的輔助療法，用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合型血脂異常患者的治療。

       樂(lè )可為的上市標志著(zhù)國內上市小核酸藥物的新起點(diǎn)——從遺傳病、罕見(jiàn)病領(lǐng)域逐步延伸到慢病管理領(lǐng)域。樂(lè )可為在歐美的定價(jià)為6500美元/年，2022年銷(xiāo)售額為1.12億美元，2023年上半年銷(xiāo)售額1.42億美元。相較于渤健的諾西那生鈉17.94億美元銷(xiāo)售額（2022年），諾華的樂(lè )可為目前還處于銷(xiāo)售爬坡期，未來(lái)還有較大的增長(cháng)空間。

       圖片資料來(lái)源：中信建投證券

       小核酸藥物優(yōu)勢

       相較于傳統的小分子化學(xué)藥，以及最近幾年競爭激烈的單抗、ADC等藥物，小核酸藥物是真正意義上從上/下調靶基因角度出發(fā)，完成治療疾病目標。從靶點(diǎn)篩選、結構設計、藥物研發(fā)、治療效果方面具有以下優(yōu)勢：

       （1）候選靶點(diǎn)豐富：小分子藥物與抗體類(lèi)藥物靶點(diǎn)多為蛋白質(zhì)，包括激酶、受體、抗原等，而人類(lèi)疾病相關(guān)的致病蛋白約80%不能被目前常規的小分子藥物與生物大分子制劑所靶向，屬于不可成藥蛋白。同時(shí)，人類(lèi)基因組中，只有1.5%的基因序列編碼蛋白質(zhì)，和疾病相關(guān)的蛋白只占其中10-15%。而小核酸藥物作用于靶基因，因此能針對難以成藥的蛋白靶點(diǎn)實(shí)現突破，極大地擴展靶點(diǎn)的作用范圍。在小分子與抗體藥物不可靶向、難以成藥的疾病領(lǐng)域具有巨大的應用潛力。

       （2）設計簡(jiǎn)便：小核酸藥物的數字化設計使其早期研發(fā)速度遠遠快于其他種類(lèi)藥物。不同于小分子藥物開(kāi)發(fā)需要大規模化合物篩選，小核酸藥物只需要鎖定致病基因序列，并針對該基因序列進(jìn)行設計及相應RNA片段的合成，繼而開(kāi)展候選化合物篩選和驗證。

       （3）強特異性：通過(guò)堿基互補配對以序列特異性的方式結合到靶基因mRNA，使得小核酸藥物具有精準、高效的效果。

       （4）藥效持久，不易產(chǎn)生耐藥性：經(jīng)穩定化修飾的小核酸藥物通過(guò)調控mRNA抑制相關(guān)蛋白的表達，療效持久，可實(shí)現更少的給藥頻次。在部分適應癥中，小核酸藥物已可實(shí)現半年一次的給藥頻率，大幅提高患者依從性，這一特點(diǎn)對很多疾病尤其是慢病的治療具有巨大的臨床價(jià)值。現有的抗體和小分子藥物主要通過(guò)調節細胞信號通路和代謝等方式發(fā)揮治療作用，因此可能會(huì )由于補償通路上調或抗原表達下降等因素產(chǎn)生耐藥性，而小核酸藥物直接調節上游基因表達，因此相對不易產(chǎn)生耐藥性。

       （5）研發(fā)成功率高。小核酸藥物通過(guò)測定基因序列鎖定疾病基因，針對性設計避免了研發(fā)過(guò)程的盲目性，在研發(fā)成功率上達到了突破性的變革，結合AI制藥的高通量篩選技術(shù)，成為了眾多AI制藥公司主攻的研發(fā)方向。以小核酸藥物龍頭企業(yè)Alnylam為例，其研發(fā)項目從Ⅰ期臨床進(jìn)展到Ⅲ期臨床開(kāi)發(fā)成功率達到59.2%，遠高于制藥行業(yè)平均5.5%的研發(fā)成功率。

       小核酸藥物優(yōu)勢（資料來(lái)源：中國銀河證）

       小核酸藥物分類(lèi)

       目前的小核酸藥物處境可類(lèi)比20年前的抗體藥行業(yè)。從2016年起,小核酸藥物每年約有2款產(chǎn)品獲批上市，占FDA每年批準藥物總數的5%左右，在1986年首 款抗體藥物上市后，到1994年才有第二款單抗藥物上市，隨后又經(jīng)歷了幾年空歇，才進(jìn)入平均每年獲批2款產(chǎn)品的階段，直到2014年才進(jìn)入快速發(fā)展期。

       2014年，BMS的O藥（納武利尤單抗）在美國獲批上市，打開(kāi)了單抗藥物的新紀元，以默沙東的帕博麗珠單抗、羅氏的阿替利珠單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗等一眾PD-1/PD-L1藥物進(jìn)入公眾視野，單抗藥物進(jìn)入全面井噴時(shí)代。

       按照具體分類(lèi)，小核酸藥物可以被分為ASO、siRNA、核酸適配體、mRNA等。其中siRNA是被業(yè)內認為未來(lái)最有可能出現爆款藥物，在慢病管理領(lǐng)域有很大的應用前景。

       ASO

       ASO（反義寡核苷酸）是一種單鏈寡核苷酸分子，單鏈，通常包含15-25個(gè)核苷酸。ASO進(jìn)入細胞后在核糖核酸酶H1的作用下通過(guò)堿基互補配對原則與其互補的靶mRNA結合，抑制靶基因的表達。具體作用機制主要包括（1）與靶基因結合后，招募核糖核酸內切酶RNAseH，對靶基因進(jìn)行降解；（2）與mRNA的起始翻譯位點(diǎn)結合，導致mRNA無(wú)法翻譯，從而無(wú)法編碼蛋白質(zhì)；（3）與miRNA結合抑制miRNA功能；（4）與pre-mRNA結合，改變剪接體的剪接位置。

       ASO最 具代表性的便是Ionis/渤健的諾西那生鈉，在2021年經(jīng)過(guò)“靈魂砍價(jià)”后成功納入醫保目錄，諾西那生鈉在中國的銷(xiāo)售額快速增長(cháng)，也直接證明了罕見(jiàn)病/遺傳病藥物并非“研發(fā)黑洞”，出色的治療效果+良好的商業(yè)化運營(yíng)思路+合理的適應癥選擇，是ASO藥物未來(lái)的重要發(fā)展方向。

       siRNA

       siRNA是一種長(cháng)約21-23個(gè)堿基對的雙鏈RNA，在細胞核中轉錄后，雙鏈siRNA以及相關(guān)的蛋白質(zhì)便會(huì )穿過(guò)核孔，并在核孔中由RNaseIII核酸酶裂解形成單鏈siRNA，導致在3'端的兩個(gè)核苷酸突出和在5'端的單磷酸突出。如此形成的單鏈siRNA與Ago等蛋白質(zhì)結合，降解雙鏈siRNA的過(guò)客鏈（即有義鏈）并摻入引導鏈（即反義鏈），此鏈用于和互補mRNA的識別，并作為切割的模板，形成的蛋白復合物稱(chēng)為沉默效應復合物（RISC）。基因沉默時(shí)，引導鏈保持附著(zhù)于RISC，并將復合物引導至靶mRNA。在正確識別與引導RNA互補的mRNA核苷酸序列后，切割過(guò)程通過(guò)在引導RNA的5'一磷酸末端上游切割10至11個(gè)核苷酸的mRNA來(lái)實(shí)現。該過(guò)程借助酶Ago2催化，該酶是RISC的最重要組成部分之一。切割后的mRNA無(wú)法繼續完成原有的生物學(xué)功能，從而完成沉默。

       siRNA藥物處于爆發(fā)前夜，相較于A(yíng)SO藥物的諾西那生鈉，siRNA還沒(méi)有年銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的產(chǎn)品，隨著(zhù)對致病機理的深入研究、遞送載體的迭代升級并在肝外靶向上實(shí)現突破，目前有越來(lái)越多的臨床在研小核酸藥物，劍指高血壓、乙肝、2型糖尿病及CNS等慢性病市場(chǎng)、或癌癥等重疾市場(chǎng)，這些市場(chǎng)往往存在巨大的未滿(mǎn)足醫療需求，一旦成功上市也有望快速成長(cháng)為下一個(gè)重磅炸 彈。

       核酸適配體

       核酸適配體是折疊成獨特的三維結構的短單鏈寡核苷酸。可利用其三維siRNA結構特異性結合較大范圍的目標，包括蛋白質(zhì)，小分子，金屬離子，病毒，細菌和全細胞，siRNA其高特異性和結合親和力可達到抗體水平。與抗體相比，核酸適配體具有許多優(yōu)勢，例如siRNA體外篩選快速，可無(wú)細胞化學(xué)合成，以及體積小，具有較低免疫原性和較強組織穿透力siRNA。

       相較于A(yíng)SO和siRNA，核酸適配體發(fā)展較為緩慢，主要原因在于核酸適配體適配體直徑小，容易被腎臟過(guò)濾，排泄迅速；核酸適配體是人工合成的非天然核苷酸，可能會(huì )引起化學(xué)毒性或免疫原性；在活體環(huán)境中使用體外化學(xué)合成的適配體時(shí)，它們的構象可能會(huì )發(fā)生改變，從而影響它們與靶點(diǎn)的親和力或藥代動(dòng)力學(xué)特性。

       mRNA

       mRNA是機體內指導蛋白質(zhì)合成的基礎性RNA分子，理論上外源mRNA可補充相關(guān)蛋白的含量，從而治療特定的疾病。自1990年代以來(lái)，隨著(zhù)核酸化學(xué)的研究的推進(jìn)和mRNA生產(chǎn)成本的持續下降，mRNA被用作潛在的免疫治療劑。早期臨床試驗是用編碼腫瘤特異性抗原的mRNA轉染樹(shù)突狀細胞（DC），以刺激細胞毒性T淋巴細胞抵抗癌癥，例如轉移性前列腺腫瘤。

       在過(guò)去的十年中，由于基于mRNA的治療方法具有以下優(yōu)點(diǎn)，其應用已擴展到應對多種疾病和病癥：（1）mRNA不會(huì )修飾宿主的基因，從而避免了基因毒性。（2）可以以相對受控的方式遞送mRNA以調節轉染效率和蛋白質(zhì)表達的持續時(shí)間。（3）mRNA的傳遞不需要核定位或轉錄。另外，mRNA特別適合瞬時(shí)蛋白質(zhì)表達，例如基因組編輯，以最大 程 度地減少脫靶效應。

       2020年，新冠疫情催生了mRNA的研發(fā)熱，莫德納、BioNTech等公司依靠mRNA聲名鵲起，成為了最耀眼的明星。業(yè)界對于mRNA期盼不僅僅局限于疫苗，更希望能在遺傳性疾病，癌癥，傳染病，心血管疾病等適應癥上有所發(fā)揮。

       小核酸藥物的挑戰

       小核酸藥物目前處于爆發(fā)前夜，尚有關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題需要解決：

       （1）如何避免入血后被快速清除并延長(cháng)半衰期；

       （2）如何避免被核酸酶降解；

       （3）如何提高組織滲透性，靶向目標細胞并提高細胞攝取效率；

       （4）如何有效地實(shí)現內涵體逃逸。

       隨著(zhù)技術(shù)突破，部分難題目前得到較好的解決辦法，其中化學(xué)修飾可以避免核酸藥物被核酸酶降解并延長(cháng)半衰期，高效安全的遞送系統可以使核酸藥物精準的靶向目標細胞并提高細胞攝取效率，使核酸藥物發(fā)揮治療功能。在未來(lái)，小核酸藥物的遞送系統或許是各大創(chuàng )新藥企業(yè)的重點(diǎn)發(fā)力方向，從源頭上解決問(wèn)題。