如果說(shuō)，2022年本土創(chuàng )新國際化之路是接二連三的失敗，那么經(jīng)過(guò)一年調整，Biotech當前的出海形勢，至少從數量上可以稱(chēng)得上接二連三的成功了。

9月，百濟神州的PD-1抑制劑率先拉開(kāi)大幕，獲批在歐盟上市。 隨后的10月，君實(shí)生物宣布，旗下PD-1產(chǎn)品登陸美國市場(chǎng)。 而11月9日，比預定的日期早了20多天，和黃醫藥推出的呋喹替尼（Fruzaqla），上市申請終于得到FDA許可。

呋喹替尼對于和黃醫藥的重要性不言而喻。 作為一家成立20余年的Biotech，呋喹替尼是和黃醫藥邁向“自我造血”的第一步。 自2018年國內獲批上市以來(lái)，這款VEGFR抑制劑銷(xiāo)售額節節攀升。 今年上半年，呋喹替尼賣(mài)出了5630萬(wàn)美元，同比增長(cháng)12%。

值得注意的是，受益于1月跟武田制藥達成的合作，光是就呋喹替尼的海外開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權，和黃醫藥就拿到了4億美元的首付款（上半年確認收到2.59億美元）。 報告期內，和黃醫藥首次扭虧為盈。

盡管屬于一過(guò)性的巨款，隨著(zhù)此次赴美上市目標的達成，和黃醫藥已開(kāi)始賺取高達7.3億美元的里程碑付款，而第一筆金額為3500萬(wàn)美元。 不管怎么說(shuō)，這都是一個(gè)趨近正向循環(huán)的信號。

當然，呋喹替尼并不僅僅是和黃醫藥的商業(yè)化起點(diǎn)，更有望掀起治療范式的轉變。 縱向比較，這是過(guò)去10余年美國批準的首 款用于治療轉移性結直腸癌（mCRC）的靶向療法，無(wú)論患者的生物標志物狀態(tài)或既往的治療種類(lèi)如何。

       和黃醫藥的故事，也可以理解成更寬泛的Biotech出海樣本。

2022年5月，FDA拒絕和黃醫藥另一款定位為me-better的抗腫瘤藥索凡替尼在美上市，這被認為是延續早前信達生物PD-1抑制劑面臨的數據困境。 某種程度上，此次呋喹替尼的獲批，進(jìn)一步驗證了本土新藥進(jìn)入國際的大門(mén)仍可被打開(kāi)。 關(guān)鍵是，Biotech怎么找到自己的那把鑰匙。

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       一個(gè)競品都“so-so”的大市場(chǎng)

CRC是始于結腸或直腸的癌癥。 援引國際癌癥研究機構（IARC）的數據，這種疾病在全球常見(jiàn)癌癥中排在第三位。 在2020年，CRC造成死亡人數預估超過(guò)93.5萬(wàn)人。

從地域上看，CRC的分布遍及世界。 在日本，CRC是最常見(jiàn)的癌癥，2020年估計有14.8萬(wàn)例新增病例和6萬(wàn)例死亡；到了歐洲，CRC是第二大常見(jiàn)癌癥，2020年約有52萬(wàn)例新增病例和24.5萬(wàn)例死亡。 而美國市場(chǎng)，2023年估計將新增15.3萬(wàn)例CRC新癥以及5.3萬(wàn)例死亡。

很不幸，雖然早期CRC能夠通過(guò)手術(shù)切除，轉移仍是CRC相關(guān)死亡的主要原因。 mCRC目前治療結果不佳且治療方案有限，仍然存在大量未被滿(mǎn)足的醫療需求。

這方面的突破可以追溯到2012年。 彼時(shí)，FDA批準了由拜耳跟Onyx聯(lián)合開(kāi)發(fā)的瑞戈非尼（Stivarga）上市申請，用于治療既往接受過(guò)以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過(guò)或不適合接受抗血管內皮 生長(cháng)因子治療、抗表皮生長(cháng)因子受體治療（RAS野生型）的mCRC。

       3年后，一種新型口服抗代謝復方藥物TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶，Lonsurf）也在美國獲批，用于對其他療法（化療及生物療法）不再響應的難治性mCRC患者的治療。

這兩款產(chǎn)品的問(wèn)世，的確增加了晚期CRC患者的用藥選擇。 可在一家本土Biotech的CMO看來(lái)，它們的療效遠非極 致——他用的描述詞是“so-so”。

發(fā)表在Journal of the National Comprehensive Cancer Network的一項真實(shí)世界研究結果顯示，瑞戈非尼是在每28天周期中每天一次共用藥21天，容易出現3級手足綜合征、疲勞、高血壓和肝毒性發(fā)生率。 安全性也存在于TAS-102，在每28天周期的第1-5天、第8-12天給藥，可能會(huì )出現較高的血液學(xué)毒性，特別是中性粒細胞減少癥。

療效方面，奠定TAS-102在mCRC中三線(xiàn)治療地位的，主要來(lái)自RECOURSE和TERRA研究，二者的mOS分別為7.1個(gè)月、7.8個(gè)月，mPFS分別為2個(gè)月、2個(gè)月。 瑞戈非尼用于mCRC三線(xiàn)治療則基于CORRECT和CONCUR試驗。 前者顯示，瑞戈非尼的mOS達6.4個(gè)月，這一數據在后者中為8個(gè)月。

       與前述相比，和黃醫藥開(kāi)發(fā)的呋喹替尼，則要出色得多。

       FRESCO研究指示，呋喹替尼在主要終點(diǎn)mOS上達到9.3個(gè)月（安慰劑為6.57個(gè)月），次要終點(diǎn)mPFS達到3.71個(gè)月（安慰劑組為1.84個(gè)月）。

另一項III期國際臨床研究FRESCO-2，共納入全球691例難治性mCRC患者。 其中，461例接受呋喹替尼治療的患者mOS為7.4個(gè)月，mPFS為3.7個(gè)月；而230例安慰劑組患者的mOS為4.8個(gè)月，mPFS為1.8個(gè)月。

       基于這些結果，11月9日，FDA批準呋喹替尼用于mCRC的三線(xiàn)治療。

東吳證券研究所認為，呋喹替尼和瑞戈非尼在亞洲患者人群中的療效并無(wú)明顯差異，對三線(xiàn)CRC患者都具有顯著(zhù)療效，并優(yōu)于TAS-102。 但呋喹替尼的用藥劑量?jì)H5mg/d，遠遠低于其他抗血管生成藥物。

實(shí)際上，國內的銷(xiāo)售額數據已經(jīng)表現出呋喹替尼的潛力。 在2021年第四季度，呋喹替尼國內CRC三線(xiàn)治療的銷(xiāo)售占比就超過(guò)了瑞戈非尼。 西南證券測算，光是中國CRC三線(xiàn)治療市場(chǎng)，2023年呋喹替尼的銷(xiāo)售額就有望達到8.8億元，2024年可突破至14.3億元。

       2020年，和黃醫藥跟禮來(lái)圍繞呋喹替尼簽訂了一份合作修正案，雙方將共同推動(dòng)該藥在中國的商業(yè)化，而禮來(lái)將向和黃醫藥支付呋喹替尼銷(xiāo)售總額70%-80%的金額。

與武田制藥的合作，同樣會(huì )持續為和黃醫藥帶來(lái)收入。 按照協(xié)議，后者可就包括商業(yè)銷(xiāo)售在內的里程碑，收取額外的潛在付款外加基于凈銷(xiāo)售額的特許權使用費。

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       2023出海：撬動(dòng)監管的支點(diǎn)

       公告中，和黃醫藥除了提及國際臨床研究FRESCO-2的支撐，還強調只在國內開(kāi)展的FRESCO對新藥獲得FDA批準的作用。正是在這個(gè)維度上，呋喹替尼與前不久也成功搶灘的特瑞普利單抗，形成一組有意思的對照。

       特瑞普利單抗獲批之前，美國市場(chǎng)上并無(wú)PD-1抑制劑用于鼻咽癌治療。這部分是因為，鼻咽癌屬于一種地域性很強的癌癥，主要集中在東南亞等地區。按照君實(shí)生物的合作伙伴Coherus統計，美國每年的新發(fā)鼻咽癌患者僅有2000人。

       然而，特瑞普利單抗的獲批，主要數據支撐來(lái)自POLARIS-02、JUPITER-02這兩項研究。它們的共性之一，是都只納入中國大陸、臺灣地區以及新加坡患者的數據，沒(méi)有涵蓋美國、歐盟等其他區域的患者。

       曾在中美兩地產(chǎn)業(yè)界負責臨床開(kāi)發(fā)工作的行業(yè)人士稱(chēng)，對于罕見(jiàn)病藥物的申報，FDA并不一定需要企業(yè)提供在美國本土開(kāi)展的臨床數據。也就是說(shuō)，只要能夠很大程度解決臨床上未被滿(mǎn)足的需求，尤其是無(wú)藥可用的處境，藥監部門(mén)也不會(huì )只盯著(zhù)數據多樣性不放。

       2022年2月，FDA召開(kāi)專(zhuān)家會(huì )，圍繞信達生物和禮來(lái)合作開(kāi)發(fā)的PD-1抑制劑上市申報數據展開(kāi)討論。當時(shí)的一個(gè)爭議焦點(diǎn)，便是使用單一國家數據是否足以證明該藥對美國患者的有效性。

       無(wú)論是ODAC的投票結果，還是FDA次月做出的最終決定，信迪利單抗的“闖關(guān)”都被拒之門(mén)外。這種負面情緒也蔓延至同年5月的索凡替尼申報上。在CRL中，FDA表示，基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數據包，尚不足以支持索凡替尼在美國獲批治療晚期神經(jīng)內分泌瘤。

       信迪利單抗的案例，還牽扯出另一段往事。2015年，中國藥監部門(mén)發(fā)出一份臨床試驗數據核查公告，引發(fā)眾多在研項目申請撤回。到去年的專(zhuān)家會(huì )上，FDA似乎仍對中國的臨床數據持保留意見(jiàn)。

       “我在很多家醫院做過(guò)稽查，現在中國臨床研究質(zhì)量一點(diǎn)都不比美國的低。”一位從業(yè)者透露。這一觀(guān)點(diǎn)，從中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院副院長(cháng)李寧那里也得到印證。

       2016年至2023上半年，中國藥企開(kāi)發(fā)并獲批上市的抗腫瘤新藥共計62種。有37種新藥（占比59.7%）被納入2022版CSCO指南推薦使用，有15種新藥（24.2%）被2023版NCCN指南采納并推薦應用。“2016-2023年，FDA共核查中國機構18次，零次OAI。檢查結果排在前列，不劣于歐美等相應發(fā)達國家。”李寧在一次報告上介紹道。

       倘若特瑞普利單抗、呋喹替尼的例子尚且不能說(shuō)是FDA對于監管風(fēng)向上的改變，它們至少也表明，滿(mǎn)足臨床亟需是藥物獲批的金標準，而中國數據如若運用得當，也將推動(dòng)產(chǎn)品走向國際。

       應當說(shuō)，美國市場(chǎng)并非呋喹替尼的終點(diǎn)站，正如它也不是特瑞普利單抗的終點(diǎn)站一樣。

       君實(shí)生物高級副總裁姚盛曾指出，FDA在全球有一系列合作監管部門(mén)，“FDA批準后這些國家一般會(huì )在半年內批準”。

       今年以來(lái)，君實(shí)生物大舉布局東南亞等鼻咽癌高發(fā)市場(chǎng)：先是3月，宣布與新加坡公司康聯(lián)達技生成立合資公司，并將特瑞普利單抗在東盟九國的商業(yè)化權益授予后者；5月，又將印度、南非和中東的商業(yè)化權益，轉讓給印度的Dr.Reddy’s。

       至于和黃醫藥與武田制藥，對呋喹替尼的開(kāi)發(fā)也有類(lèi)似的算盤(pán)。6月，EMA受理了該藥用于經(jīng)治mCRC成人患者的上市許可申請；而9月，武田制藥同樣向日本厚生勞動(dòng)省提交了相關(guān)申請。

       除此之外，作為一款VEGFR1/2/3抑制劑，呋喹替尼可對VEGFR3的選擇性是非VEGFR靶點(diǎn)的250倍，相比于其他的抗血管生成激酶抑制劑，具有更好的靶點(diǎn)選擇性，良好的安全性，這也為它的銷(xiāo)售峰值增加更多潛在空間。

       弗若斯特沙利文估計，2020年VEGF/VEGFR療法的全球市場(chǎng)約200億美元，其中包括在約26種腫瘤類(lèi)型中獲批準的大分子和小分子藥物。到2030年，全球該細分市場(chǎng)預計將增至521億美元。

       現階段，和黃醫藥針對呋喹替尼在國內申請了多項注冊性臨床試驗，核心適應癥為晚期CRC、晚期胃癌、晚期乳腺癌。

       進(jìn)展截至2022年11月

       對于此次成功出海，和黃醫藥CEO蘇慰國將之視為公司最新戰略調整后的成效。

       2022年末，這家Biotech啟動(dòng)了一項計劃，旨在通過(guò)將精力集中在開(kāi)發(fā)后期的項目、減少內部對早期研究的投入，以及尋求合作伙伴推動(dòng)產(chǎn)品的境外商業(yè)化等舉措，獲得新一輪的業(yè)績(jì)增長(cháng)。

       和黃醫藥CFO鄭澤鋒曾于去年早些時(shí)候表示，希望公司在五年內可以達到收支平衡，如果在未來(lái)幾年可以得到一些商業(yè)化的成功，和黃醫藥收入大概會(huì )達到10億美元左右，屆時(shí)將是增長(cháng)的研發(fā)開(kāi)支平衡點(diǎn)。

       就當前的情況看，借力MNC的和黃醫藥正在朝著(zhù)上述目標加速小跑。對于其他苦于盈利的Biotech來(lái)說(shuō)，這未嘗不是一個(gè)值得借鑒的方法。