10月31日，美國食品和藥物管理局（FDA）召開細胞、組織和基因治療咨詢委員會會議，針對Vertex Pharmaceuticals 與CRISPR Therapeutics 合作開發(fā)的CRISPR基因編輯藥物exa-cel，開展脫靶問題的討論。
Exa-cel已經向FDA遞交了兩個生物制品許可申請（BLA），分別為鐮狀細胞?。⊿CD）和β-地中海貧血。之前公布的療效數據已經獲得一致認可，脫靶問題在咨詢會上得到的也是較為積極的反應。雖然exa-cel是否能夠獲批、成為首 個上市的CRISPR基因編輯產品，還未到有所定論的時候，前景卻更趨明朗一些。
exa-cel在遞交的申請資料中，提供了脫靶評估的詳細內容，其中包括基于不同算法的sgRNA-人類基因組同源性預測、基于GUIDE-seq實驗的分析結果，以及基于8名健康人、3 名SCD名患者、3名TDT患者供體細胞超高深度的測序結果。并且強調了在主要的臨床研究中長期安全性數據。
而FDA的疑慮主要集中在用于證明脫靶問題的樣本量是否足夠。Vertex 和 CRISPR 使用了 1000 基因組計劃數據庫，其全基因組測序（WGS）數據涉及 2504 個人，其中661人是來自SCD高風險的非裔人群，但僅有61人來自美國且來源集中在美國南部的一個州。
會議前，產品開發(fā)者遞交到委員會的資料中對脫靶問題進行了詳細的分析，并且強調，公司會采用一系列策略來最大 程度降低基因編輯脫靶的風險，并審查可能導致脫靶的潛在原因。
咨詢會議上，首先是加州大學伯克利分?；蚓庉媽＜褾yodor Urnov和波士頓兒童醫(yī)院基因治療專家Daniel Bauer進行了報告。值得留意的是，Daniel Bauer針對基因編輯脫靶問題的報告中，引用了發(fā)布在Nature Medicine的兩篇文獻，文獻均來自中國研發(fā)企業(yè)上海邦耀生物，用來佐證基因編輯產品的安全性。
其中，2022年8月發(fā)表在Nature Medicine上的題為“CRISPR–Cas9-mediated gene editing of the BCL11A enhancer for pediatric β0/β0 transfusion-dependent β-thalassemia”的文章對產品安全性作了更為全面的解讀，通過對BRL-101（邦耀生物在研的CRISPR基因編輯產品）回輸后患者外周血PBMC細胞深度測序、分析，監(jiān)測基因編輯INDEL模式變化，發(fā)現在長時間內（18個月）不同INDEL類型細胞克隆無特異性擴增，臨床上也未發(fā)現患者骨髓細胞異常增生或血液腫瘤，證明了產品較高安全性。根據邦耀生物官網報道，至今，首 個接受BRL-101基因治療的患兒已擺脫輸血依賴超3年，過上了正常的生活。
產品回輸后患者外周血PBMC細胞深度測序結果（來自：Nature Medicine）
兩項報告之后，專家組長達7小時討論CRISPR基因編輯脫靶相關風險這類高技術性問題。最后得出的結論：理論上脫靶編輯有可能帶來一些健康風險，如白血病，但現在沒有證據表明發(fā)生這種風險。同時，專家建議在批準后，Vertex 與CRISPR Therapeutics 長期跟蹤接受治療的患者，并開展一些研究評估脫靶效應和其風險。整體看來，專家對脫靶的安全風險，態(tài)度是比較樂觀的。
而產品不錯的療效表現，也在增添業(yè)界判斷其獲批的信心，會前FDA發(fā)布的簡報中也未曾對療效有所質疑。
exa-cel對 SCD 療效的證據主要來自于3項關鍵的臨床研究CLIMB-111 、CLIMB 121 和CLIMB 131。CLIMB-111、CLIMB 121為1/2/3期開放標簽的臨床研究。CLIMB 131是一項長期隨訪研究，評估CLIMB-111、CLIMB-121、CLIMB-141、CLIMB-151、CLIMB-161幾項研究中應用exa-cel 治療的安全性和有效性，將進行為期 15 年的跟蹤研究。
6月，Vertex在EHA大會上公布了exa-cel治療SCD的最新數據，35例接受exa-cel治療的SCD患者中，17例可評估療效，約94.1%的患者達到主要終點VF12（至少連續(xù)12個月未經歷疼痛性血管閉塞危象VOCs），平均持續(xù)時間為18.7個月，最長的為36.5個月；100%的患者達到次要終點HF12（至少連續(xù)12個月未因VOCs住院治療）。另外，所有接受exa-cel治療的SCD患者中，在第3個月，平均胎兒血紅蛋白占總血紅蛋白的比例超過30%，在隨訪中維持在約40%，并伴有全細胞分布。
exa-cel治療SCD是否能夠獲批將在12月8日見分曉。其β-地中海貧血適應癥的PDUFA日期在2024年3月30日。
最后讓我們把視線稍稍拉回本土的開發(fā)圖景。在中國，基因編輯也是個熱門領域，據智藥局的統計，中國基因編輯初創(chuàng)企業(yè)共有50家。不少企業(yè)選擇從風險更低的造血干細胞體外編輯切入，這其中，產品進展較快的已經進入早期臨床或IND階段，如邦耀生物的BRL-101（β-地中海貧血、即將進入2期臨床），博雅輯因的ET-01（β-地中海貧血、1期臨床），瑞風生物的RM-001（β-地中海貧血、1期臨床）等。
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