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       司美格魯肽與

       替爾泊肽的「龍虎 斗 」

       2024年醫藥領(lǐng)域有很多值得關(guān)注的競爭，例如默沙東的Keytruda和艾伯維Humira的新老藥王之爭。相對于藥王交替這樣比較漫長(cháng)的競爭周期，禮來(lái)的Tirzepatide和諾和諾德的Semaglutide在多線(xiàn)領(lǐng)域的直接碰撞，似乎更加壯懷激烈一些。

       Tirzepatide和semaglutide之間的較量，最早以Mounjaro和Ozempic的形式在2型糖尿病領(lǐng)域交過(guò)手（圖1）。肥胖癥領(lǐng)域是這兩個(gè)多肽在改頭換面后的又一次華山論劍。

       圖1. Semaglutide與Tirzepatide化學(xué)結構

       Tirzepatide作為減肥藥在2023年11月上市，成為諾和諾德Wegovy的直接競爭對手出現在減肥藥市場(chǎng)。之前已經(jīng)有現實(shí)世界數據表示，Mounjaro（tizepatide的2型糖尿病版本）在超重或肥胖患者中的減重效果優(yōu)于Ozempic。雖然這種現實(shí)世界的數據不屬于嚴格的頭對頭試驗，但也能夠為tirzeptide的優(yōu)秀減重效果做出重要背書(shū)。

       禮來(lái)正在籌備他們的Surmount-5 III期試驗，直接通過(guò)頭對頭的研究方式比較Mounjaro和Wegovy針對肥胖或超重且患有與體重相關(guān)的合并癥、但沒(méi)有2型糖尿病的患者。Surmount-5時(shí)長(cháng)78周（一年半），數據可能在2025年第一季度披露。

       就在禮來(lái)厲兵秣馬準備與semaglutide一較高下的同時(shí)，諾和諾德也針?shù)h相對地展開(kāi)了頭對頭III期試驗。但他們推出的并不是semaglutide，而是semaglutide與胰淀素類(lèi)似物cagrilintide的組合療法——CagriSema。諾和諾德準備比較他們的這份3期管線(xiàn)資產(chǎn)與Zepbound在多個(gè)指標上的優(yōu)劣。主要指標是72周的體重變化，但次要指標包括腰圍、血壓、血脂以及安全性情況。

       Zepbound在2023年11月8日獲批，12月5日就迅速地出現在了美國市場(chǎng)。Zepbound在未經(jīng)過(guò)縝密的市場(chǎng)運作下就快速上市，也是借了Wegovy之前“糧草先行”的宣傳東風(fēng)。GLP-1減肥效果已經(jīng)深入人心，況且Zepbound的孿生大哥Mounjaro實(shí)際上早已作為標簽外使用被醫師作為減肥藥開(kāi)具處方。Zepbound的市場(chǎng)宣傳幾乎是一個(gè)自發(fā)的過(guò)程，很像化學(xué)反應中的自催化反應（autocatalytic reaction），即產(chǎn)物就是催化劑。統計數據表示，Zepbound在問(wèn)世后的第四周就是實(shí)現了一周7700份處方的業(yè)績(jì)（是Wegovy同時(shí)期處方量的5倍），比一周前增長(cháng)了1250份。

       2

       心血管疾病

       Wegovy和Zepbound最重要的第二戰場(chǎng)

       除了肥胖癥主戰場(chǎng)之外，分析師和投資者最關(guān)注的tirzepatide VS Semaglutide的競技場(chǎng)實(shí)際上是心血管疾病領(lǐng)域，這將成為GLP-1藥物關(guān)鍵的催化劑。

       諾和諾德的III期SELECT試驗是GLP-1藥物在心血管疾病領(lǐng)域有效的第一個(gè)關(guān)鍵證據。23年8月份的一項重要數據顯示，患有2型糖尿病或肥胖癥的成年人發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險降低了20%，這在整個(gè)行業(yè)引發(fā)了關(guān)于GLP-1更廣泛潛力想象的漣漪。諾和諾德的股價(jià)也因為SELECT研究結果的公布，而在八月份一夜之間暴漲近20%（圖2）。

       圖2. 諾和諾德股價(jià)2023年走勢，來(lái)源：Bloomberg

       SELECT研究開(kāi)始于2018年，招募了17604名成年人，并在41個(gè)國家的800多個(gè)研究地點(diǎn)進(jìn)行。五年的研究時(shí)間，使得SELECT成為Wegovy進(jìn)行的時(shí)間最長(cháng)的試驗。SELECT數據顯示，與安慰劑相比，接受2.4 mg semaglutide治療的患者的MACE （不良心血管事件，包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中風(fēng)）顯著(zhù)降低了20%，達到了其主要終點(diǎn)。

       SELECT表明，semaglutide對于心臟的保護功效不僅限于糖尿病患者，君子不器的Wegovy具有應用于心血管風(fēng)險管理療法的潛力。這一結果將對于心血管疾病管理產(chǎn)生重要的臨床影響，從體重控制的角度實(shí)現心血管疾病管理的手段得到了重要背書(shū)。SELECT明確傳達的信息是體重管理可以拯救生命，這為保險付款人和政策制定者提供了佐證，重新審視醫療保險拒絕覆蓋減肥藥物的傳統做法。

       2024年對于Wegovy來(lái)說(shuō)將是關(guān)鍵的一年，除了解決供應鏈問(wèn)題，繼續與Zepbound一較高下之外，它還將面臨一系列關(guān)鍵的監管決定。FDA和EMA都將審查Wegovy的標簽擴展，即BMI大于27的心血管疾病患者的主要不良心血管事件。禮來(lái)的tirzepatide也將在2024年6月有一個(gè)III期心力衰竭研究的重要讀數。

       如果GLP-1最終被批準用于降低心臟病風(fēng)險，它們可能會(huì )蠶食他汀類(lèi)藥物或阿斯利康的Farxiga等藥物的現有市場(chǎng)份額。TD Cowen的分析師預計，到2030年美國將有 1400萬(wàn)人服用GLP-1，其中有約400萬(wàn)人患有心臟病合并癥。盡管這也算得上一個(gè)龐大的群體，但GLP-1能否完全取代目前傳統的心血管疾病療法，仍然存在一個(gè)大大的問(wèn)號，因為GLP-1并不能治愈心臟病，也不能完全預防心臟病發(fā)作或中風(fēng)等事件，“只是降低風(fēng)險或減少其影響”。

       但醫藥歷史上并不缺乏針對多種適應癥都獲得成功的重磅 炸 彈藥物，例如Humira，Keytruda和Dupixent。2022年銷(xiāo)售量超過(guò)200億美元的Humira，就擁有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、幼年特發(fā)性關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、斑塊狀銀屑病、化膿性汗腺炎和葡萄膜炎等至少九種獲批適應癥。最近的多適應癥藥物典范是賽諾菲和再生元的重磅 炸 彈度普利尤單抗（Dupixent），2017年首次被批準用于治療濕疹，之后又陸續獲得了治療哮喘、特應性皮炎和其他炎癥性疾病的批準。Dupixent目前在進(jìn)行慢性阻塞性肺病的III期研究，因為這是一個(gè)非常龐大的患者群體，dupixent的這次“越界冒險”將有可能獲得巨大回報。

       阿司匹林、他汀類(lèi)藥物或β受體阻滯劑等心血管疾病藥物是終生服用的藥物類(lèi)型，GLP-1藥物可能也無(wú)法避免。不同的是，GLP-1藥物的副作用相對于以上的小分子藥物來(lái)說(shuō)安全性更加可控，畢竟這類(lèi)藥物從2005年初登市場(chǎng)到現在已經(jīng)有了將近20年的時(shí)間，人們對于GLP-1藥物的副作用有了較為深刻的了解，至少是短期和中期服用，但對于長(cháng)期服用GLP-1藥物可能導致的副作用和危害，仍然有待于人們進(jìn)行更加深入的研究。

       3

       商業(yè)領(lǐng)域高預期

       春江水暖鴨先知

       雖然藥理學(xué)上還有很多未知領(lǐng)域需要深耕，但很多分析師已經(jīng)對GLP-1藥物的未來(lái)報以很高的期待。

       高盛的最新研究顯示，禮來(lái)股票在過(guò)去一年飆升了60%多，但依然沒(méi)有顯露出強弩之末的疲態(tài)，未來(lái)仍有可能大幅上漲。高盛認為，禮來(lái)的Mounjaro和Zepbound，以及諾和諾德的Ozempic和Wegovy等，GLP-1糖尿病和減肥藥物的迅速崛起，可能將在2028年獲得多達6800萬(wàn)的美國患者，約占全美總人口的20%。而商業(yè)上的成功將會(huì )推動(dòng)GLP-1藥物的收入飆升至4000億美元，這個(gè)數字遠遠高于華爾街的其它企業(yè)收入預估，他們的預測為2030年GLP-1年入1000億美元。

       高盛分析師的理由在于，如果所有23項臨床研究都取得了成功，而且供應鏈不拖后腿的話(huà)，GLP-1藥物4000億美元的全年收入是合理的。高盛表示，投資者們低估了這些GLP-1藥物在糖尿病和肥胖癥以外的潛在深遠影響。

       高盛認為，投資者應該關(guān)注的最重要的GLP-1臨床研究應該是勃林格殷格翰的SYNCHRONIZA-CVOT、諾和諾德的SELECT和禮來(lái)SURMOUNT-MMO。這些研究無(wú)一例外地瞄準了心血管疾病。高盛認為，如果達到主要終點(diǎn)，這些研究可能會(huì )打開(kāi)GLP-1藥物保險范圍的閘門(mén)，將使900萬(wàn)患者增加對GLP-1藥物的需求量。高盛預測，這些臨床研究可能會(huì )在2026到2027年發(fā)布數據，可能支持FDA 批準GLP-1藥物治療心血管疾病。雖然在高盛的預測模型中，FDA的批準只會(huì )增加200萬(wàn)用戶(hù)，但這些研究有潛力將企業(yè)保險覆蓋范圍增加40%。這些研究還可能會(huì )刺激Medicare和Medicaid開(kāi)始承擔治療心血管疾病的藥物費用。

       除了心血管疾病之外，GLP-1藥物也正在研究阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病、肝病、膝骨關(guān)節炎甚至阿爾茨海默病方面的潛在益處。高盛表示，隨著(zhù)GLP-1藥物的新適應癥可能出現，越來(lái)越多的人將開(kāi)始服用這些藥物，從而幫助禮來(lái)大幅增加收入和利潤，這意味著(zhù)禮來(lái)的股票仍可能存在很大的上漲空間。在高盛最樂(lè )觀(guān)的情景中，假設禮來(lái)公司占據GLP-1市場(chǎng)50%的份額，增加充足的供應，并實(shí)現與重磅藥物一致的利潤率，禮來(lái)的股票市值可能會(huì )增加一倍以上，達到1.2萬(wàn)億美元的市場(chǎng)估值，從而幫助禮來(lái)躋身“萬(wàn)億俱樂(lè )部（trillion club，指公司市值超過(guò)一兆美元的上市公司）”的行列，成為全球第一家完成此偉業(yè)的制藥公司。