維生素C，也稱(chēng)為抗壞血酸，是一種對我們身體非常重要的維生素，我們可以從柑橘、草莓、西紅柿等食物中獲得它。早期的研究發(fā)現，維生素C是一種強大的抗氧化劑，有助于清除自由基，減輕氧化應激對細胞的損傷。此外，維生素C還參與多種生物學(xué)過(guò)程，如膠原蛋白的合成、抗組織胺的釋放等，對皮膚健康和免疫系統功能起到重要作用。
圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43743-9
近日，由上海第二軍醫大學(xué)等多家院校聯(lián)合完成的一項重大的癌癥研究為維生素C在肝癌治療中的潛在作用揭開(kāi)神秘的面紗。相關(guān)研究結果于2024年1月4日發(fā)表在《Nature Communications》雜志，論文標題為“TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer”，這一發(fā)現為肝癌患者提供了新的治療方向。
肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。目前，基于免疫檢查點(diǎn)阻斷的免疫治療，特別是針對程序性細胞死亡-1(PD-1)/程序性細胞死亡配體1(PD-L1)通路的抗體，在治療包括晚期肝癌在內的多種惡性腫瘤方面取得了顯著(zhù)的成功。
腫瘤血管異常以及由此產(chǎn)生的缺氧和免疫抑制的腫瘤微環(huán)境是阻礙免疫治療效果的關(guān)鍵因素，特別是在高血管生成性的肝癌中。抗血管生成治療不僅可以使異常的腫瘤血管正常化，改善免疫效應細胞在腫瘤內的浸潤，而且可以逆轉血管生成誘導劑誘導的免疫抑制微環(huán)境，為抗血管生成治療與免疫檢查點(diǎn)阻的聯(lián)合治療提供了合理的依據。然而，目前抗血管生成治療的血管正常化時(shí)間窗是狹窄和短暫的，限制了其對免疫治療的增強作用。因此，迫切需要有效的策略來(lái)穩定地誘導腫瘤血管正常化，提高免疫治療的療效。
該研究發(fā)現，在血管正常化和抗腫瘤免疫反應中，腫瘤中cGAS不依賴(lài)于腫瘤中的STING通路，但和宿主STING存在相互依賴(lài)的關(guān)系。具體機制為：腫瘤中cGAS產(chǎn)生cGAMP，cGAMP通過(guò)LRRC8C通道傳遞到內皮細胞，激活內皮細胞中的STING，從而促進(jìn)淋巴細胞的浸潤。進(jìn)一步，腫瘤抑制因子TET2與IL-2/STAT5A信號通路協(xié)同促進(jìn)腫瘤中cGAS基因的表達和cGAMP的分泌。而作為T(mén)ET2激活劑的維生素C，能誘導TET活化，進(jìn)而激活腫瘤cGAS-cGAMP-內皮STING通路，促進(jìn)淋巴細胞的轉運。這一發(fā)現不僅為揭示腫瘤微環(huán)境中的免疫調節機制提供了重要線(xiàn)索，同時(shí)也為未來(lái)開(kāi)發(fā)基于這一軸的靶向治療策略提供了理論基礎。
此外，該研究利用小鼠腫瘤模型驗證腫瘤中TET2-STAT5A-cGAS-內皮STING軸的活化介導了維生素C誘導的血管正常化和免疫細胞浸潤，并促進(jìn)了維生素C聯(lián)合抗PD-L1治療的治療效果。這一發(fā)現揭示了維生素C在增強免疫治療效果和提高抗PD-L1聯(lián)合療法療效方面的機制，為肝癌患者的個(gè)體化治療提供了新的理論依據。
腫瘤中TET2-STAT5A-cGAS-內皮STING軸的活化介導了維生素C誘導的血管正常化和免疫細胞浸潤
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這項研究揭示了維生素C在肝癌免疫治療中的潛在作用，從而加深了我們對維生素C在癌癥治療領(lǐng)域的理解。與之前的研究相比，本研究不僅關(guān)注維生素C對肝癌的直接影響，還突出了其對免疫治療的促進(jìn)作用。過(guò)去的研究主要集中在維生素C的抗氧化和抗炎特性，以及其對腫瘤細胞生長(cháng)的直接影響。然而，本研究通過(guò)深入挖掘維生素C對免疫系統和腫瘤微環(huán)境的影響，提供了更為全面的視角。這有望為未來(lái)的癌癥治療研究提供新的思路，尤其是在整合維生素C與免疫療法的聯(lián)合治療中。
盡管這項研究為我們提供了有關(guān)維生素C在肝癌免疫治療中的新見(jiàn)解，但也存在一些局限性。首先，研究的實(shí)驗主要基于動(dòng)物模型，尚需更多的臨床實(shí)驗來(lái)證實(shí)這些發(fā)現在人類(lèi)中的適用性。其次，雖然研究涵蓋了維生素C對免疫系統和腫瘤微環(huán)境的多方面影響，但在具體的免疫細胞類(lèi)型和信號通路上仍有待更深入的探討。未來(lái)的研究可以通過(guò)擴大樣本規模、引入更多癌癥類(lèi)型的研究對象以及深入挖掘分子機制來(lái)解決這些局限性。此外，研究者可以探索不同劑量和給藥方式對治療效果的影響，以?xún)?yōu)化維生素C在免疫治療中的應用。
總體而言，通過(guò)深入的實(shí)驗研究和綜合性的數據分析，研究團隊揭示了維生素C在肝癌免疫治療中的關(guān)鍵作用，為未來(lái)癌癥治療提供了新的思路。這一研究為維生素C的應用開(kāi)辟了新的領(lǐng)域，為克服免疫抑制和提高免疫治療效果提供了重要的理論和實(shí)驗基礎。所以，維生素C不僅能美白抗氧化，更是肝癌免疫療法的有力助手！
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