以維恩妥尤單抗為例，一文解析ADC類(lèi)藥物臨床藥理特征

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作者：雙氧水來(lái)源：藥渡

2024-01-19

抗體偶聯(lián)藥物已然成為除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑以外，另一備受關(guān)注的領(lǐng)域。眾所周知，抗體偶聯(lián)藥物主要由三部分組成，分別為靶向特異性抗原的抗體、有效載荷和連接子[1]。其中，有效載荷以小分子細胞毒藥物為主。相較于單獨使用小分子細胞毒藥物，抗體偶聯(lián)藥物的優(yōu)勢在于其通過(guò)抗體將有效載荷遞送到特定位置，進(jìn)而降低對全身系統的暴露量進(jìn)而提高治療獲益風(fēng)險比，但同時(shí)抗體的引入也是一把雙刃劍，比如增加免疫原性風(fēng)險等。

此外，由于A(yíng)DC復雜的組成，其藥代動(dòng)力學(xué)特征與常規的小分子抗腫瘤藥物和單克隆抗體大有不同，這也為臨床研究中劑量選擇帶來(lái)一定的挑戰。下面，小編將從國內外指導原則出發(fā)，隨后以Nectin-4

ADC Enfortumab為例，帶大家了解ADC類(lèi)藥物的臨床藥理特征。

抗體偶聯(lián)藥物基本結構

圖1. 抗體偶聯(lián)藥物基本結構[1]

PART.

國內外指導原則

對抗體偶聯(lián)藥物臨床藥理規定

2023年4月，國家食品藥品監督管理局頒布了《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》[2]，并強調合理的給藥策略是影響ADC藥物獲益風(fēng)險特征的關(guān)鍵因素，需綜合考慮抗體和有效載荷之間的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)差異。此外，指導原則還指出ADC藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究，至少包括偶聯(lián)抗體、總抗體、非偶聯(lián)的小分子化合物和活性代謝產(chǎn)物。

2022年2月，FDA發(fā)布了《抗體偶聯(lián)藥物臨床藥理考量指導原則》草案，其主要規定了ADC藥物在臨床藥理方面的相關(guān)內容[3]，涉及生物分析方法、劑量/暴露量-效應關(guān)系、內在因素（肝腎功能損傷、體重、年齡等）、QTc評估、免疫原性和藥物相互作用。另外，該草案中還闡述了在哪些情況下建議或不建議進(jìn)行檢測的分析物，如非偶聯(lián)的小分子化合物在充分靈敏方法下未檢出，FDA可能不建議檢測該部分；在QTc評估時(shí)，檢測非偶聯(lián)小分子化合物和活性代謝產(chǎn)物就足夠了。

PART.

Enfortumab藥代動(dòng)力學(xué)特征

Enfortumab由全人源抗Nectin-4 IgG1 kappa單克隆抗體、蛋白酶可裂解馬來(lái)酰亞胺酰卡纈氨酸-瓜氨酸連接鏈和小分子微管破壞劑單甲基奧瑞他汀E（MMAE）三部分組成，其推薦給藥劑量為1.25 mg/kg（最大劑量125 mg），分別在一個(gè)周期（28天）的第1天、第8天和第15天進(jìn)行靜脈輸注。Enfortumab注冊路徑和臨床研究數據可詳見(jiàn)：重磅ADC/Keytruda組合療法獲FDA批準，OS和PFS翻倍！ADC聯(lián)合PD-1/L1時(shí)代來(lái)臨內容。

Enfortumab結構

圖2. Enfortumab結構，來(lái)源：藥渡數據

基于EV-101研究劑量爬坡階段藥代動(dòng)力學(xué)（PK）分析結果顯示，Enfortumab在0.5-1.25 mg/kg劑量范圍內，呈線(xiàn)性劑量比例性藥代動(dòng)力學(xué)特征，無(wú)明顯蓄積[5]。Enfortumab和MMAE經(jīng)一個(gè)周期給藥后達到穩態(tài)，最大血藥濃度（Cmax）分別為27.7 μg/mL和4.79 ng/mL，0至28天曲線(xiàn)下面積（AUC0-28d)分別為111 day*μg/mL和68.6 day*ng/mL，谷濃度為0.267 μg/mL和0.566 ng/mL。

截至2019年1月，共收集了4個(gè)臨床研究中369名受試者的血樣，進(jìn)行Enfortumab和非偶聯(lián)MMAE群體PK建模[5]。其中，Enfortumab通過(guò)一級消除三房室模型描述其PK特征，而一級消除二房室模型以及從Enfortumab到MMAE呈指數下降轉換率描述非偶聯(lián)MMAE PK特征，清除率（CL）分別為0.104 L/h和2.72 L/h，消除半衰期約為3.35天（80.5 h）和2.44天（58.5 h），如圖3所示。

群體PK模型和參數

圖3. 群體PK模型和參數

此外，Enfortumab群體PK模型將體重、性別、血紅蛋白、基線(xiàn)腫瘤直徑總和以及腫瘤類(lèi)型納入協(xié)變量分析，而MMAE模型則將白蛋白、ECOG評分、血紅蛋白、膽紅素、種族、體重和性別納入協(xié)變量分析。結果顯示，這些協(xié)變量影響無(wú)臨床意義。

PART.

Enfortumab暴露量-效應關(guān)系

在暴露量效應關(guān)系（ER）分析方面，數據來(lái)源于在第一周期D1、D8和D15接受1.25 mg/kg Enfortumab的尿路上皮癌患者，隨后以最佳總體療效（BOR）、持續應答時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）作為療效指標，進(jìn)行暴露量與療效關(guān)系分析。

其中，采用一元Logistic回歸模型評價(jià)BOR與Enfortumab和游離MMAE暴露量的關(guān)系。從圖4可以看出，Q2-Q4暴露量所預測的應答率可達50%左右且趨近平穩，表明超過(guò)1.25

mg/kg劑量可能并不能進(jìn)一步帶來(lái)療效獲益。此外，申辦方還使用一元Cox比例風(fēng)險模型評價(jià)DOR、PFS和OS與暴露量的關(guān)系，但具體結果未在審評報告中披露。

暴露量和BOR的關(guān)系[5]

圖4. 暴露量和BOR的關(guān)系[5]

還通過(guò)一元Logistic回歸模型，評估3級以上TRAE發(fā)生率與暴露量的關(guān)系。據圖5所示，暴露量與不良事件呈正相關(guān)，但優(yōu)勢比相對較小，僅1.006，而在游離MMAE模型中，優(yōu)勢比也僅0.895，均無(wú)臨床意義。

暴露量和TRAE的關(guān)系[5]

圖5. 暴露量和TRAE的關(guān)系[5]

值得注意的是，披露的ER分析中僅納入1.25 mg/kg劑量數據，但未納入劑量0.5、0.75 mg/kg和1.0 mg/kg劑量組數據，因為較寬劑量范圍更有利于趨勢判斷，對劑量選擇上會(huì )更加清晰。有可能是因為其他劑量組納入的瘤種較為雜亂，會(huì )影響對尿路上皮癌ER分析的結果和判斷，也有可能申辦方做了這類(lèi)分析，但并未公開(kāi)其結果。具體原因尚未可知。

PART.

Enfortumab在特殊人群中的

藥代動(dòng)力學(xué)特征

腎功能損傷人群

以基線(xiàn)估計的肌酐清除率用于評估腎功能損傷程度，并通過(guò)群體PK分析腎功能對Enfortumab和游離MMAE暴露量的影響。結果顯示，輕度（60

腎損傷對Enfortumab和非偶聯(lián)MMAE第一周期暴露量的影響[5]

圖6. 腎損傷對Enfortumab和非偶聯(lián)MMAE第一周期暴露量的影響[5]

肝功能損傷人群

群體PK建模和模擬結果顯示，與正常肝功能人群相比，輕度肝損傷人群對Enfortumab和游離MMAE暴露量無(wú)明顯差異[5]，但未評估中度或重度肝損傷人群。FDA認為其他含有MMAE的ADC藥物，在肝損傷研究中中度或重度肝損傷人群相較于正常肝功能人群，更易發(fā)生3級以上不良反應和死亡事件[5]。因此，監管機構建議禁止在中重度肝損人群中使用Enfortumab，并在說(shuō)明書(shū)中加以規定。

PART.

小結

綜上可見(jiàn)，Enfortumab除了檢測ADC以外，還對有效載荷EMMA濃度進(jìn)行檢測，并均建立了群體PK模型和ER分析，其復雜程度高于常規的小分子藥物，在臨床藥理方面的考量存在差異，在最佳劑量的選擇上需更加謹慎。

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