從2014年Keytruda和Opdivo兩款PD-1單抗獲批以來(lái)，腫瘤免疫療法（Tumor immunotherapy，IO）已成為腫瘤治療領(lǐng)域的基石。然而即便如此，IO療法也只能讓部分患者從中獲益（單藥有效率僅20%-30%），其余大量患者無(wú)法產(chǎn)生應答。為了克服檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性，研究者們做了很多研究，其中轉化生長(cháng)因子（TGF-β）被認為具有克服檢查點(diǎn)抑制劑耐藥性的潛力。

       PART.

       01

       歷久彌新的“雙面”靶點(diǎn)——TGF-β

       事實(shí)上，TGF-β于1978年就被發(fā)現，是抗體藥物領(lǐng)域的老靶點(diǎn)。幾十年來(lái)，對于TGF-β作用機制的研究不斷有新進(jìn)展，研究人員希望在TGF-β身上，找到腫瘤免疫療法的新突破口，不過(guò)這并不容易。

       TGF-β信號通路包含多種功能細胞因子，其共有3個(gè)亞型，分別為T(mén)GF-β1、TGF-β2和TGF-β3。TGF-β通過(guò)TGF-β/SMAD（一些轉錄激活因子）信號通路在細胞增殖、分化、遷移、凋亡、上皮-間質(zhì)轉化（EMT）、細胞外基質(zhì)沉積以及炎性反應調節等方面發(fā)揮重要作用，并參與介導組織與器官的正常生長(cháng)和發(fā)育、機體的免疫反應等生物過(guò)程。

       圖1. TGF-β的信號傳導機制，來(lái)源：參考1

       值得注意的是，TGF-β信號通路在腫瘤發(fā)生過(guò)程中表現出雙重作用，能夠分別扮演著(zhù)促進(jìn)腫瘤轉移或抑制腫瘤生長(cháng)的角色。

       在正常細胞中，TGF-β會(huì )誘導如自噬相關(guān)蛋白（4EBP1）、細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）等抑制劑的表達，來(lái)抑制腫瘤細胞的增殖。也可以通過(guò)促進(jìn)Bcl-2（細胞凋亡蛋白家族成員之一）、DAPK（細胞死亡相關(guān)蛋白激酶）、GADD45b（生長(cháng)停滯與DNA損傷誘導蛋白）等因子的表達，來(lái)誘導腫瘤細胞凋亡；以及抑制血管內皮細胞的生長(cháng)和血管的成熟，從而阻斷腫瘤營(yíng)養的供給。這些作用維持了正常組織內的動(dòng)態(tài)平衡，在早期階段防止腫瘤形成。

       不過(guò)，TGF-β對惡變前癌細胞施加的壓力，會(huì )迫使腫瘤細胞通過(guò)突變等手段避開(kāi)TGF-β的抑制作用。這時(shí)候，TGF-β就變成了協(xié)助腫瘤細胞進(jìn)行免疫逃逸的“叛軍”。

       TGF-β首先會(huì )影響腫瘤微環(huán)境，即腫瘤在發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中所處的內環(huán)境。TGF-β對于腫瘤微環(huán)境中所有免疫細胞，如T細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等都表現出了免疫抑制，宿主抵抗腫瘤的能力也因此受到影響。

       另外，TGF-β可以通過(guò)誘導HMGA2（高遷移率族蛋白A2）、Snail1/2（腫瘤相關(guān)成纖維細胞活化相關(guān)蛋白）等轉錄因子的表達，誘發(fā)EMT，通過(guò)EMT腫瘤細胞得以實(shí)現擴散，侵入淋巴管和血管。

       不僅如此，TGF-β表達上調會(huì )促使VEGF-A（血管內皮 生長(cháng)因子A）等因子分泌，刺激血管生成，新生成的血管將為癌細胞的生長(cháng)提供營(yíng)養物質(zhì)，助力癌細胞的生長(cháng)和轉移。研究還發(fā)現，TGF-β信號通路還與腫瘤細胞的耐藥性相關(guān)。它可以通過(guò)上調PKCα（蛋白激酶Cα）表達增強腫瘤細胞的耐藥性。

       總之，“叛變”后的TGF-β變成了腫瘤細胞的得力助手。

       PART.

       02

       靶向TGF-β的藥物研發(fā)

       針對TGF-β促進(jìn)腫瘤轉移的機制，研究者們展開(kāi)了TGF-β抑制劑的開(kāi)發(fā)。其中，抗體藥物因為擁有更好的靶向特異性和更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)而備受關(guān)注。從正在開(kāi)發(fā)的TGF-β靶向候選藥來(lái)看，主要包括TGF-β單抗、雙抗靶向藥以及細胞治療產(chǎn)品三大類(lèi)。

       01

       TGF-β單抗靶向藥

       NIS793

       是諾華旗下一款潛在的FIC（同類(lèi)首 創(chuàng )）全人源抗TGF-β IgG2單克隆抗體，可抑制腫瘤細胞的TGF-β通路，并調控腫瘤微環(huán)境，逆轉免疫抑制和纖維化。目前，諾華正在全球范圍內開(kāi)展多項NIS793的臨床試驗，涉及的適應癥包括轉移性胰腺導管腺癌、轉移性結直腸癌、肺癌等。其中，NIS793治療胰腺導管腺癌的研究已進(jìn)入到III期臨床階段。

       圖2. NIS793（尼斯奇塔單抗）知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       Galunisertib

       由禮來(lái)公司研發(fā)，是禮來(lái)在TGF-β領(lǐng)域抑制劑開(kāi)發(fā)的先導，臨床適應癥主要指向骨髓增生異常綜合征（MDS）、肝細胞癌（HCC），2014年即啟動(dòng)了MDS的II/III期臨床，并于2017年完成；2011年啟動(dòng)的轉移性胰腺癌Ib/IIa期試驗，也于2016年完成；2017年8月發(fā)起的一項子宮/卵巢癌肉瘤患者的Ib期試驗，目前暫未完成。

       圖3. Galunisertib知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       GFH018

       是勁方醫藥研發(fā)的一款口服小分子TGF-β抑制劑，于2019年進(jìn)入臨床試驗，其在多種人體細胞系和疾病動(dòng)物模型中顯示出了良好的抗腫瘤藥效和成藥性，并顯示了與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同增效的作用。目前GFH018聯(lián)合PD-1抑制劑（特瑞普利單抗）的全球多中心試驗在中國大陸、中國臺灣、澳大利亞進(jìn)行，GFH018聯(lián)合PD-1抑制劑及同步放化療的聯(lián)合療法也在中國大陸進(jìn)行。

       圖4. GFH018（GF-101）知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       YL-13027

       由瓔黎藥業(yè)研發(fā)，主要用于肝細胞癌等實(shí)體瘤適應癥以及多發(fā)性骨髓瘤和MDS的治療。臨床前研究表明，YL-13027具有很高的體內外活性，優(yōu)良的動(dòng)物體內藥代特性，顯著(zhù)的抗腫瘤效果和很高的安全性。在多種腫瘤模型藥效試驗中，YL-13027顯示出了作為免疫抗腫瘤藥物的能力，它通過(guò)顯著(zhù)增加腫瘤中腫瘤浸潤淋巴細胞的數量來(lái)抑制腫瘤的生長(cháng)，且和抗PD-L1抗體有很好的協(xié)同效果。YL-13027目前正在開(kāi)展I期臨床試驗。

       圖5. YL-13027知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       02

       TGF-β雙抗靶向藥

       除了單抗藥物，靶向TGF-β的雙抗藥物也是一個(gè)重要研發(fā)方向，其中以PD-L1/TGF-β雙抗居多，它可通過(guò)同時(shí)阻斷PD-L1和TGF-β這兩個(gè)免疫抑制信號通路，從而恢復和增強機體的抗腫瘤反應。

       表1. 處于臨床階段的TGF-β雙抗藥物，來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       M7824

       在眾多正在研發(fā)的TGF-β雙抗藥物中，默克/GSK的PD-L1/TGF-β雙抗M7824（bintrafusp alfa）本來(lái)是進(jìn)展最快的，但是在后續研發(fā)中卻遭遇了一連串打擊。

       M7824曾被認為是“PD-1 2.0”潛力選手，這是因為在2018年的ASCO大會(huì )上，M7824的I期臨床數據非常優(yōu)秀。研究顯示，在使用1200mg劑量組的40例非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，PD-L1陽(yáng)性患者的客觀(guān)緩解率（ORR）達到了驚人的40.7%，PD-L1高表達患者的ORR則高達71.4%，而在使用PD-1患者群體中，這個(gè)數值則為29-44%，有效率明顯高于PD-1。

       圖6. M7824作用機制示意圖，來(lái)源：藥渡數據

       在后面的ESMO大會(huì )上，M7824在含鉑化療一線(xiàn)治療后病情進(jìn)展的亞洲膽管癌患者中，ORR為23%。FDA因此授予M7824治療膽管癌的孤兒藥資格認定。

       2019年2月，GSK與默克宣布，雙方達成全球戰略合作聯(lián)盟，共同負責M7824在全球范圍內的臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)推廣，交易總額高達37億歐元。

       M7824憑一己之力使PD-L1/TGF-β成為醫藥界的新星。國內藥企也抓住這一機會(huì )紛紛入局，其中恒瑞醫藥遙遙領(lǐng)先。

       不過(guò)好景不長(cháng)，2021年，M7824接連遭遇多次失敗。2021年1月份，M7824在微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）實(shí)體瘤II期臨床以及NSCLC III期臨床研究中失敗；2021年3月，M7824單藥二線(xiàn)治療局部晚期或轉移性膽道癌（BTC）的II期臨床試驗失敗：ORR為10.1%，未達到預先設置的閾值；2021年8月，M7824聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線(xiàn)治療BTC患者的研究也宣告失敗。

       2021年9月，默克宣布與GSK達成協(xié)議，終止M7824相關(guān)的合作。至此，默克對M7824的研發(fā)熱情大大下降。從默克發(fā)布的2022年年報中，已經(jīng)看不到M7824的身影。PD-LI/TGF-β的未來(lái)充滿(mǎn)陰霾。

       表2. 默克公司的腫瘤研發(fā)管線(xiàn)，來(lái)源：默克2022年年報

       SHR-1701

       不過(guò)，國內研發(fā)進(jìn)度靠前的恒瑞醫藥并未選擇放棄，其自主研發(fā)的抗PD-L1/TGF-β雙抗SHR-1701于2018年7月獲得國家藥監局的I期臨床試驗批件，成為國內第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的PD-L1/TGF-β雙抗。根據恒瑞醫藥2022年年報顯示，目前仍有12項關(guān)于SHR-1701的臨床試驗在推進(jìn)，其中絕大多數為與其他藥物的聯(lián)用。

       PM8001、TQB2858 & LBL-015

       除恒瑞外，國內還有普米斯生物的PM8001、正大天晴的TQB2858以及維立志博的LBL-015，臨床進(jìn)度靠前。其中PM8001以分子量小、穩定性好的單域抗體為基礎，同時(shí)靶向包括PD-L1的兩個(gè)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)，從而提高抗腫瘤活性及療效。目前，PM8001正處于臨床II期階段。

       03

       靶向TGF-β的細胞治療產(chǎn)品

       除了單抗和雙抗產(chǎn)品外，也有公司針對TGF-β開(kāi)發(fā)細胞治療產(chǎn)品。

       迪諾侖賽注射液

       永泰生物的迪諾侖賽注射液（原稱(chēng)CAR-T-19-D2、CART-19-DNR）即為靶向CD19抗原且拮抗TGF-β下游信號通路的一款CAR-T產(chǎn)品。

       在這款產(chǎn)品中，經(jīng)過(guò)改造的T細胞可以直接識別CD19分子并殺傷攜帶靶標的細胞，從而達成治療腫瘤的目的。此外，同步轉錄翻譯表達細胞內部拮抗TGF-β下游信號通路的蛋白，具有阻遏腫瘤微環(huán)境中存在TGF-β所導致的免疫抑制效應的潛力，防止CAR-T細胞免疫殺傷能力的削弱與耗竭，從而進(jìn)一步提高治療效果。

       迪諾侖賽注射液旨在于解決CAR-T細胞對實(shí)體瘤治療持久性不夠、治療效果欠佳的痛點(diǎn)。

       PART.

       03

       小結

       總的來(lái)說(shuō)，由于TGF-β作用機制相對復雜，靶向TGF-β產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)仍有很多問(wèn)題待解決。

       目前在最有前景的雙抗領(lǐng)域，默克減緩M7824的研發(fā)進(jìn)展到底是對是錯？恒瑞醫藥能否“彎道超車(chē)”？都值得我們期待……