之前偶然間，和身患血友病的朋友談到了其“打針”的問(wèn)題，朋友抱怨隨著(zhù)年齡增長(cháng)，凝血因子注射的頻率已經(jīng)從一周一次增加到了一周兩次，不勝其煩。

       圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       結果，7月25日諾和諾德的長(cháng)效制劑“注射用培圖羅凝血素α”就進(jìn)行了新藥報產(chǎn)，掛念朋友之下，趕緊將消息轉告給了他，本以為其會(huì )非常高興，可事實(shí)卻與我想象中并不一樣。

       他坦言：“長(cháng)效制劑固然是血友病患者期盼所在，甚至還有更前沿基因治療等等，但這些創(chuàng )新治療方案想替代目前的藥物市場(chǎng)，卻并沒(méi)有想象中那么簡(jiǎn)單，價(jià)格、醫保、產(chǎn)能、安全性等一系列問(wèn)題都是阻礙。”

       替代治療貫穿血友病治療史

       據相關(guān)資料顯示，“注射用培圖羅凝血素α”（N8-GP）是一款經(jīng)聚乙二醇（PEG）修飾后半衰期得到顯著(zhù)延長(cháng)的凝血因子，在成人/青少年中可以將半衰期延長(cháng)了1.6倍，在兒童中半衰期延長(cháng)了1.9倍。從本質(zhì)上來(lái)講，仍屬于血友病替代治療方式。

       這種以“缺什么補什么”為主要思路的替代療法，被廣泛應用于多種疾病的臨床治療，是科學(xué)家們一百多年辛苦鉆研的智慧結晶。

       ◆ 1930年代，血友病治療方式，還主要依靠輸注全血，但艾滋病、肝炎等血液傳播性疾病導致其局限性嚴重。

       ◆ 1950之后，隨著(zhù)人們認知水平與醫療科技的進(jìn)步，輸注全血逐漸轉變?yōu)檩斞獫{，但血漿稀缺與其本身濃度問(wèn)題，并沒(méi)能就很好的解決血友病患的需求問(wèn)題。

       ◆ 1964年，冷沉淀的首次發(fā)現，使得血友病治療進(jìn)入了新的時(shí)代。

       ◆ 1970年左右，人血凝血因子Ⅷ復合物正式作為治療藥物發(fā)揮作用，一直沿用到現在。

       ◆ 1990年代，在病毒滅活基礎上（有效避免艾滋等血液傳播疾病），基因重組的凝血因子Ⅷ和IX分別用于血友病A/B治療，至此，血友病患者替代治療基本成熟，其壽命也基本與常人無(wú)異。

       ◆ 之后30年，在凝血替代治療的基礎上，如長(cháng)半衰期的凝血因子、凝血因子治療、肌注凝血因子、非因子替代治療與基因治療等多種創(chuàng )新治療方式層出不窮。

       但是，一方面出于患者治療成本考慮，另一方面受限于創(chuàng )新治療的市場(chǎng)驗證不足，時(shí)至今日，重組凝血因子Ⅷ和IX仍是最主流的治療方式。

       臨床需求迫切，新藥研究備受矚目

       對于血友病患者而言，在目前替代治療基礎上主要存在兩大需求，一者即注射頻率的減少，二者則是血友病病因治療，最好能一起解決遺傳學(xué)的問(wèn)題。

       事實(shí)上，目前血友病創(chuàng )新藥研究也基本都是圍繞這兩個(gè)方面進(jìn)行，比如文首新聞中諾和諾德的“注射用培圖羅凝血素α”，也比如BioMarin上月FDA獲批的“Roctavian”。

       據藥智數據全球藥物分析系統顯示，全球有超過(guò)120種與血友病相關(guān)的創(chuàng )新藥品種，全球領(lǐng)域獲批上市的有26種，中國獲批上市的有11種，國內最高審批狀態(tài)中，處于臨床III期的品種數量最多，達10個(gè)，其次是注冊申請階段的產(chǎn)品有8個(gè)。另外，在以上數據之外，120個(gè)血友病創(chuàng )新藥品種，有近78個(gè)品種已長(cháng)期未更新研究進(jìn)展（包括國內無(wú)相關(guān)研究推進(jìn)），2023年有數據更新的品種僅29個(gè)。

       數據來(lái)源：藥智數據－全球藥物分析系統

       數據來(lái)源：藥智數據－全球藥物分析系統

       當然，除了上述諾和諾德“注射用培圖羅凝血素α”外，國內同樣還有不少創(chuàng )新品種擁有不俗的實(shí)力，且有很大概率改寫(xiě)血友病未來(lái)治療格局。

       長(cháng)效制劑是當下最“迫切期待”

       確切來(lái)講，長(cháng)效凝血因子并非近來(lái)才出現的治療方式，從一代血源性凝血因子，到重組凝血因子，再到2014年的長(cháng)效重組凝血因子，血友病治療市場(chǎng)總體呈現遞進(jìn)關(guān)系。長(cháng)效重組FVIII、FIX獲批上市，將原有凝血因子的半衰期延長(cháng)了一倍以上，極大地提高了患者依從性。

       但就算如此，就算長(cháng)效重組制劑將B型血友病患者接受注射頻次由2—3次/周下降至10—14天/次，但隨著(zhù)病程加長(cháng)，接種的頻率仍會(huì )再次加大。并且，另一方面，就A型血友病患者而言，其長(cháng)效重組制劑的半衰期延長(cháng)效果本就不那么理想，這就有了諾和諾德的“注射用培圖羅凝血素α”上市喜訊。

       而除了“注射用培圖羅凝血素α”之外，領(lǐng)域內還有不少長(cháng)效制劑在努力推進(jìn)中。比如今年國際血栓與止血學(xué)會(huì )年會(huì )上，晟斯生物的超長(cháng)效重組凝血因子產(chǎn)品注射用培重組人凝血 因子Ⅷ-Fc融合蛋白（FRSW-117）的臨床研究結果揭示，臨床Ⅰ期不同劑量的兩組受試者（25 IU/kg和50 IU/kg）體內維持在1%八因子活性以上的時(shí)間與現有的商業(yè)化產(chǎn)品（ADVATE®）相比，分別延長(cháng)了2.59倍和2.49倍。

       圖片來(lái)源：藥智數據

       同時(shí)，兩組受試者體內八因子的半衰期分別為ADVATE®產(chǎn)品的2.129倍和2.232倍。并且其采用PEG修飾和Fc融合蛋白兩種長(cháng)效技術(shù)，成功實(shí)現“一周一次”預防治療，是世界第二款、國產(chǎn)第一款在研的超長(cháng)效重組八因子產(chǎn)品。

       新藥研發(fā)持續推進(jìn)，基因療法點(diǎn)燃希望

       有關(guān)資料顯示，血友病基因治療的原理，是將功能性因子插入載體，讓靶細胞利用這些信息來(lái)制造功能性凝血因子，雖然理論上可以通過(guò)多項手段實(shí)現操作，但目前血友病基因治療最常見(jiàn)的方法仍是使用病毒載體。

       前段時(shí)間，BioMarin用于治療成人嚴重A型血友病的新藥Roctavian獲得了FDA的上市批準，成為歷史上首 款獲批的A型血友病基因療法，其核心原理即通過(guò)提供一種功能基因來(lái)發(fā)揮作用旨在使身體能夠自行產(chǎn)生凝血因子Ⅷ，而無(wú)需繼續進(jìn)行血友病預防，從而減輕患者相對于目前可用療法的治療負擔。

       圖片來(lái)源：Medaverse

       GENER8-1 3期研究證明了穩定和持久的出血控制，包括平均年化出血率 (ABR) 和平均年化因子Ⅷ輸注率的降低。此外，在正在進(jìn)行的1/2期劑量遞增研究中，數據分別包括6e13vg/kg和4e13vg/kg劑量組的5年和4年隨訪(fǎng)。

       不過(guò)，在相關(guān)資訊中，Roctavian的市場(chǎng)定價(jià)卻不是一般地高，歐洲定價(jià)150萬(wàn)歐元，而美國本土定價(jià)更是達到了驚人的290萬(wàn)美元。

       國內方面，據不完全統計有超過(guò)8個(gè)基因治療項目涉及血友病，但其中1類(lèi)新藥項目?jì)H4家，分別是至善唯新的“ZS-802”、信致醫藥的“BBM-H901”、方拓生物的“FT-004”、天澤云泰的“VGB-R04”。

       圖片來(lái)源：藥智數據

       其中，信致醫藥的“BBM-H901”于去年12月獲得FDA孤兒藥資格認定，是國內血友病領(lǐng)域唯一一個(gè)進(jìn)入臨床III期的新藥項目，也是領(lǐng)域內唯一一個(gè)CDE突破性療法的項目，目前最新進(jìn)展顯示，三期試驗已順利完成全部受試者給藥，有望在2024年內上市。

       圖片來(lái)源：藥智數據

       新藥研發(fā)加速下的市場(chǎng)擔憂(yōu)？

       在血友病海內外新藥研發(fā)市場(chǎng)一片光明的局面下，身處一線(xiàn)臨床的醫生與患者卻并沒(méi)有想象中振奮人心的場(chǎng)景，意外地表現得非常平靜。

       據某患B型血友病的患者表示，別看血友病患者圈里各類(lèi)創(chuàng )新藥的消息一個(gè)接一個(gè)，但其實(shí)大家都明白，要想真正落實(shí)到用藥端，還有兩大亟待解決的阻礙因素，首當其沖的是治療成本，剩下的則是患者群體對新藥安全性的顧慮。

       圖片來(lái)源：泰邦生物官網(wǎng)

       價(jià)格方面，以上述患者自身的用藥經(jīng)歷來(lái)看，其目前所使用的是泰邦生物的“人凝血因子IX”，售價(jià)在807元/500單位左右（僅當地醫院），其中85%由醫保承擔，剩下的15%則是由廠(chǎng)家補貼，盡管當下其用藥頻率越來(lái)越頻繁，但至少用藥成本負擔基本為零。

       對比如今血友病領(lǐng)域的新藥的定價(jià)，Roctavian在美國的定價(jià)為290萬(wàn)美元；B型血友病基因治療產(chǎn)品Hemgenix定價(jià)350萬(wàn)美元；試想這些藥上市之后，有幾個(gè)普通患者能真正用得起？就算能用上，大概也是很多年之后的事情了。

       最后，對于血友病新藥的安全性，基因治療作為一種非常先進(jìn)的治療方法，其技術(shù)本身就是一把雙刃劍，為血友病患者帶來(lái)一勞永逸的療效外，風(fēng)險同樣存在，如誘發(fā)機體免疫反應，基因插入誘發(fā)腫瘤等等，這也是為何Roctavian被FDA不斷要求提交更多臨床試驗要求（收集該試驗中每個(gè)參與者至少兩年的數據、之后則又是三年數據），種種跡象都表明，如BioMarin之類(lèi)的基因治療效果可能會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而減弱。