近日，Oberland Capital與ImmunityBio達成了金額高達3.2億美元的協(xié)議，包括3億美元的特許權使用費融資和2000萬(wàn)美元的股權投資。
根據新聞稿，截止2023年12月29日收盤(pán)時(shí)，ImmunityBio已經(jīng)收到2.1億美元的總收益，包括2億美元的特許權使用費融資和1000萬(wàn)美元的股權投資。另外的1億美元特許權使用費融資將取決于A(yíng)nktiva（N-803）是否獲得美國FDA批準。
N-803重新提交上市申請，再次來(lái)到獲批的關(guān)鍵一步，Oberland Capital的高調入局，高度看好N-803未來(lái)的潛力。解決了CMC問(wèn)題后，N-803能否更進(jìn)一步，值得期待。
IL-15靶點(diǎn)：多效抗腫瘤細胞因子
IL-15是一種T細胞生長(cháng)因子，主要由單核細胞和巨噬細胞分泌產(chǎn)生，其mRNA在人體中的多種細胞和組織均有表達，如心、肺、腎、肌肉以及胎盤(pán)等。
IL-15與IL-2具有類(lèi)似的生物學(xué)功能。IL-15通過(guò)與IL-2共用γc受體亞單位，從而刺激T細胞的活化與增殖。IL-15抗腫瘤的特性源于其對CD8+效應T細胞的刺激活性，同時(shí)IL-15可活化NK細胞、NKT細胞和γδT細胞，并且能誘導B淋巴細胞增殖和分化，以及增加免疫球蛋白分泌。因此，IL-15靶向藥也被稱(chēng)為新生代抗癌之光。
但與IL-2不同點(diǎn)在于，IL-15不會(huì )引起活化T細胞的凋亡，能夠維持記憶性T細胞的存活和穩態(tài)增殖；不會(huì )擴增Treg細胞；此外，IL-15對血管內皮細胞沒(méi)有作用，故而不會(huì )誘發(fā)系統性毒副作用。
IL-15單抗：亟待破局
目前，全球尚無(wú)IL-15單抗藥物獲批上市，首 款I(lǐng)L-15激動(dòng)劑N-803因CMC問(wèn)題被FDA拒絕，ImmunityBio已重新向FDA遞交了BLA申請，Nanrilkefusp alfa因療效有限中止研發(fā)，國內恒瑞醫藥、奧賽康、博際生物等正在針對IL-15研發(fā)。
表：全球部分IL-15單抗在研格局
數據來(lái)源：藥智數據
（1）N-803 (Anktiva)由Immunity Bio研發(fā)，是一種高親和力IL-15免疫刺激融合蛋白，可促進(jìn)NK細胞和CD8+ T細胞的增殖和活化，但不激活Treg細胞。N-803正在開(kāi)發(fā)包括非肌層浸潤性膀胱癌、結直腸癌、胰腺癌等多個(gè)腫瘤適應癥。
N-803曾在2022年完成了一項開(kāi)放標簽、多中心 3 期研究-QUILT 3.032，旨在探索膀胱內灌注 BCG+ N-803在BCG 無(wú)反應高級別NMIBC（非肌層浸潤性膀胱癌）原位癌（CIS）隊列和乳頭狀病灶隊列的療效。在CIS隊列中，研究納入81例患者，CR率為72%，3個(gè)月應答者的中位持續時(shí)間為24.1個(gè)月，維持CR超過(guò)18個(gè)月以上的患者占比60%。在乳頭狀病灶隊列，研究納入73例患者，12個(gè)月和18個(gè)月無(wú)病生存率為分別為57%和53%。
鑒于QUILT 3.032的優(yōu)異數據，Immunity Bio于2022年向FDA遞交了上市申請，但于2023年5月遭FDA拒絕，原因是FDA在對其第三方合同制造商進(jìn)行許可前檢查時(shí)發(fā)現了缺陷。FDA表示后續解決工藝問(wèn)題，并對安全性和有效性數據進(jìn)行更新，就可以重新提交上市申請。
2023年10月，FDA已經(jīng)接受了N-803 (Anktiva)聯(lián)合卡介苗(BCG)的生物制劑許可申請(BLA)的重新提交，PDUFA日期為2024年4月23日。四個(gè)月后，如果N-803順利獲批上市，將成為全球首 款I(lǐng)L-15單抗。
除了NMIBC外，N-803在胰腺癌上也展現出了一定的治療潛力。在2022 ASCO GI上，Immunity Bio披露了N-803聯(lián)合標準護理化療、鹽酸白蛋白多柔比星和PD-L1 t-haNK三線(xiàn)治療胰腺癌的Ⅱ期數據。PD-L1 t-haNK細胞是人類(lèi)衍生的同種異體NK細胞系，經(jīng)過(guò)工程設計以表達靶向PD-L1的嵌合抗原受體（CAR），其起源于NantKwest專(zhuān)有的NK-92(aNK)主細胞庫。針對至少接受過(guò)2線(xiàn)胰腺癌治療的患者，該方案的mOS達6.3m，相較于歷史數據實(shí)現翻倍。安全性方面，3級及以上不良事件主要包括貧血、中性粒細胞減少和血小板減少等。
（2）nanrilkefusp alfa（SOT101)是一種經(jīng)皮下給藥的IL-15超級激動(dòng)劑，與IL-15受體α鏈的sushi+結構域融合，能激活先天性和適應性免疫應答，擴增活性NK細胞和T細胞的數量，達到殺傷腫瘤細胞的效果。
2023年10月13日，SOTIO Biotech宣布，將停止IL-15/IL-15Rα融合蛋白nanrilkefusp alfa單藥治療以及聯(lián)合帕博利珠單抗和西妥昔單抗的臨床試驗。Nanrilkefusp alfa的中期臨床數據顯示，因療效不足，不支持其在這些特定適應癥和組合的更大規模隨機試驗中進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。所有試驗均未發(fā)現重大安全性問(wèn)題。
（3）SHR-1501是恒瑞醫藥自主研發(fā)并具有知識產(chǎn)權的白細胞介素-15（IL-15）融合蛋白，可以刺激體內T細胞、B細胞和NK細胞增殖，發(fā)揮調動(dòng)機體免疫系統清除體內異物（如腫瘤）的作用。2022年3月，SHR-1501收到國家藥品監督管理局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書(shū)》，批準開(kāi)展一項注射用SHR-1501單藥或聯(lián)合卡介苗（BCG）膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的劑量遞增和劑量拓展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。
（4）ASKG315是奧賽康一款具有自主知識產(chǎn)權的重組人白介素-15前藥-Fc融合蛋白，通過(guò)SmartKine?技術(shù)平臺改造后，可避免傳統細胞因子常見(jiàn)的半衰期過(guò)短、毒性過(guò)大等問(wèn)題，從而獲得更好的成藥性。2022年6月，ASKG315獲得臨床試驗申請受理通知書(shū)。
（5）BJ-001是由博際生物自主研發(fā)并擁有全球知識產(chǎn)權的全球第一個(gè)腫瘤靶向性IL-15融合蛋白，其結構域中的含有靶向αvβ3、αvβ5和/或 αvβ6等整合素高表達的腫瘤細胞的靶向分子，其IL-15結構則可以與免疫細胞（特別是NK和T細胞）上表達的IL-2/15Rβγc受體復合物結合起到激活免疫系統，殺傷腫瘤的作用。
小 結
IL-15是腫瘤和自身免疫病的潛力靶點(diǎn)，N-803則是IL-15最有潛力的產(chǎn)品，盡管遭到FDA的拒絕，但解決了CMC問(wèn)題后重新遞交上市申請，有望于2024年獲批上市，拿下“首 款”頭銜。nanrilkefusp alfa于2023年底內部因療效問(wèn)題暫停研發(fā)推進(jìn)。聚焦國內，恒瑞醫藥、奧賽康以及博際生物也在迎頭趕上，在研產(chǎn)品均處于臨床Ⅰ期。
期待全球藥企探索出更多的藥物組合和療法組合，為抗癌領(lǐng)域帶來(lái)新希望。
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