2024年1月9日
一、引言/研究背景
腦卒中具有死亡率高、致殘率高和復發(fā)率高的特點(diǎn)，是導致成年居民死亡和殘疾的主要原因之一，在全球范圍內造成了巨大的疾病負擔。中國是腦卒中大國，發(fā)病率居全球首位[1]。 腦卒中的致病因素多種多樣，在世界范圍內，顱內動(dòng)脈粥樣硬化狹窄（Intracranial Atherosclerotic Stenosis, ICAS）是缺血性卒中發(fā)生與復發(fā)的重要原因之一：其中，在北美地區，8%-10%的卒中由ICAS導致，在亞洲地區，這一比例達30%~50%。在中國，ICAS在卒中、暫時(shí)性腦缺血發(fā)作（Transient Ischemic Attack, TIA）患者中的發(fā)生率高達46.6%[2]。
ICAS的治療對于防治腦卒中具有積極意義。目前ICAS主要的介入手術(shù)治療方式包括金屬裸支架（Bare Metal Stent, BMS）、藥物涂層支架（Drug Eluting Stents, DES）和普通球囊擴張（Plain Old Balloon Angioplasty, POBA），但鑒于顱內血管結構與形態(tài)特殊，具有迂曲、游離血管及外彈力缺失等特點(diǎn)，現有療法的穩定性差，尤其針對殘余狹窄可控或存在非限流小夾層的顱內病變，專(zhuān)門(mén)的顱內藥物涂層球囊導管（Drug Coated Balloon, DCB）可能發(fā)展為首選的治療手段。DCB治療的優(yōu)勢明顯，一方面，藥物球囊搭載的紫杉醇可在血管壁上留存6個(gè)月以上，起到長(cháng)效抑制內膜增生和中膜平滑肌細胞增殖的作用；另一方面，球囊擴張無(wú)異物植入，具有無(wú)穿支遮擋、不影響后續治療通路等優(yōu)勢。
二、研究設計
本研究是一項前瞻性、多中心、隨機對照、非劣效設計的研究，旨在評價(jià)顱內藥物涂層球囊擴張導管治療癥狀性顱內動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的有效性和安全性。
對于臨床試驗的設計，考慮了以下因素：
對照品選擇：由于單獨使用POBA并未獲得領(lǐng)域共識，本研究選擇BMS作為對照品。
統計設計：考慮到國內外并無(wú)專(zhuān)門(mén)的顱內DCB上市，可參考的臨床數據有限，且球囊對比支架的術(shù)后即刻效果差異可能會(huì )對整體研究結果造成影響，本研究選擇納入樣本量更大的非劣效設計，以期觀(guān)察到研究產(chǎn)品的實(shí)際療效。
臨床價(jià)值：在球囊治療具有天然劣勢的情況下，若取得不劣于支架的療效，則證明球囊在維持長(cháng)期管腔通暢上的能力更佳。
三、研究器械
試驗組器械：先瑞達顱內藥物涂層球囊擴張導管AcoArt Daisy®，其針對顱內血管迂曲的特點(diǎn)，通過(guò)優(yōu)化藥物涂層工藝、球囊折疊技術(shù)、軸桿設計的方式，實(shí)現了優(yōu)越的推送性、到位性和病變穿越能力，同時(shí)具有更低的擴張壓及更少的藥物損失。
對照組器械：同業(yè)支架產(chǎn)品。
四、研究方法
本項研究入組了18至80周歲間的180位患者，1:1入組到試驗組（N=90）和對照組（N=90）中，主要研究終點(diǎn)為術(shù)后6個(gè)月的靶病變再狹窄發(fā)生率。次要研究終點(diǎn)為（1）器械成功率；（2）術(shù)后31天-6個(gè)月靶血管供血區域的再發(fā)缺血卒中發(fā)生率；（3）術(shù)后31天-6個(gè)月的任何腦實(shí)質(zhì)出血，蛛網(wǎng)膜下出血或腦室內出血；（4）術(shù)后31天-6個(gè)月的靶血管相關(guān)的死亡。安全性終點(diǎn)為術(shù)后30天內與靶血管相關(guān)的卒中（出血和缺血）或死亡。
基線(xiàn)數據如下：
五、研究結果
1. 術(shù)后6個(gè)月，DCB在維持管腔通暢上的效果更佳。
由6個(gè)月研究結果可以看出，雖然球囊組在術(shù)后即刻殘余狹窄率顯著(zhù)高于支架組，但6個(gè)月后，藥球組的再狹窄率反而顯著(zhù)低于支架組，該結果證明了DCB在維持管腔通暢上的效果更佳。
鑒于本研究產(chǎn)品在主要有效終點(diǎn)取得了優(yōu)異結果，因此我們在非劣效結論成立的基礎上進(jìn)行了優(yōu)效推斷。試驗組和對照組的主要終點(diǎn)，發(fā)生率差值及95%置信區間為-19.02%（-27.42%,-6.18%），從統計學(xué)角度來(lái)看，在滿(mǎn)足非劣效的基礎上，優(yōu)效的統計推斷成立！
2. 次要重點(diǎn)及主要安全性重點(diǎn)
從臨床數據上看，試驗組和對照組在圍手術(shù)期及術(shù)后31天至6個(gè)月的安全性無(wú)顯著(zhù)差異。
六、結論
本臨床試驗結果證實(shí)了顱內藥物洗脫球囊擴張導管AcoArt Daisy®在治療ICAS上顯著(zhù)的臨床療效和良好的安全性。DCB組靶血管再狹窄率顯著(zhù)低于BMS組（P＜0.0001），在符合非劣效結論基礎上，滿(mǎn)足優(yōu)效推斷。在安全性上，兩組相似。
本研究產(chǎn)品的上市將填補國內外在顱內專(zhuān)用藥涂球囊領(lǐng)域的空白，DCB治療具有無(wú)穿支遮擋、不影響后續治療通路等優(yōu)勢，將為患者帶來(lái)更好臨床獲益。
[1] GBD 2016 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019 May;18(5):439-458.
[2] WANG Y J,ZHAO X O, LIU L P et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China: the Chinese intracranial atherosclerosis (CICAS) study [J]. Stroke, 2014, 45 (3): 663-669.
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