技術(shù)大航海時(shí)代，藥企在加速沖刺，格局也會(huì )不斷重塑。
特應性皮炎市場(chǎng)就是如此。賽諾菲/再生元研發(fā)的IL-4R單抗度普利尤單抗，是該領(lǐng)域的頭號玩家。借著(zhù)該領(lǐng)域的成就，度普利尤單抗向百億美金銷(xiāo)售額發(fā)起沖刺。
度普利尤單抗的成功，引發(fā)了一波針對特應性皮炎的狙擊戰。國內，不少藥企布局IL-4靶點(diǎn)，其中進(jìn)度最快的康諾亞、康乃德產(chǎn)品距離上市一步之遙。
圍剿者，不只有度普利尤單抗的跟隨者，還有“顛覆者”。
一些藥企選擇另辟蹊徑，扎進(jìn)了JAK靶點(diǎn)、IL-13靶點(diǎn)、OX40靶點(diǎn)等領(lǐng)域，試圖帶來(lái)效果更好、更安全的特應性皮炎治療藥物。
圍繞著(zhù)特應性皮炎領(lǐng)域，新的靶點(diǎn)探索愈發(fā)激烈，這片藍海仍在為新軍的誕生創(chuàng )造條件。這背后，也將會(huì )是特應性皮炎領(lǐng)地位結構的變化。
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百億市場(chǎng)從何而來(lái)
特應性皮炎之所以會(huì )成為藥企必爭之地，原因在于三點(diǎn)：
其一，患者規模龐大。
特應性皮炎雖然并非致命疾病，但它帶給患者的痛苦與疾病負擔相當大。
2016年美國的一項特應性皮炎患者調研報告顯示，近九成中重度特應性皮炎患者每天出現瘙癢癥狀，超過(guò)六成每天瘙癢持續12小時(shí)以上。
他們對于瘙癢的感受，是“非常嚴重”或“無(wú)法忍受”，還有超過(guò)一半患者幾乎每晚都因瘙癢而睡眠困難。
而且，特應性皮炎患者常合并蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結膜炎、哮喘等其他過(guò)敏性疾病和心血管疾病，這進(jìn)一步增加了患者的痛苦。
雖然不少患者的病情會(huì )隨著(zhù)年齡增長(cháng)而減輕，但仍然有10-30%患者會(huì )終身患病。
在世界范圍，特應性皮炎影響高達20%的兒童和2-7%的成年人。世界衛生組織提供的數據表明，全世界至少有2.3億人患有特應性皮炎。在國內，特應性皮炎患者規模同樣龐大，患者數量已超7000萬(wàn)。
并且，目前特應性皮炎的患病率，在全球范圍內仍在逐漸升高，已成為最常見(jiàn)的疾病之一。
其二，無(wú)法治愈，患者需要長(cháng)期用藥。
由于特應性皮炎致病機制尚未完全清晰，想要治愈無(wú)從談起。目前，針對特應性皮炎的治療，都需長(cháng)期用藥。
這決定了，無(wú)論是對癥用藥緩解急性發(fā)作還是持續用藥以控制病情，特應性皮炎的治療都是長(cháng)期過(guò)程。
拿度普利尤單抗來(lái)說(shuō)，在我國《度普利尤單抗治療特應性皮炎專(zhuān)家共識》中推薦先進(jìn)行3~6個(gè)月的標準治療，在達到EASI90或IGA0/1后，在嘗試延長(cháng)給藥間隔，每3—4周一次。
對于藥企而言，這意味著(zhù)單個(gè)患者能夠帶來(lái)更高的收入。
其三，現有藥物仍無(wú)法滿(mǎn)足需求。
過(guò)去，特應性皮炎的治療藥物主要以激素、免疫抑制劑為主，這些藥物普遍都有較大的副作用。因此，對特應性皮炎的治療存在著(zhù)極大的臨床未滿(mǎn)足需求。
患者規模龐大、用藥周期長(cháng)、存在極大的臨床未滿(mǎn)足需求。這三個(gè)因素決定了，特應性皮炎賽道的潛在天花板很高。
據market us一份報告預測，到2032年，全球特應性皮炎治療市場(chǎng)預計將達到245億美元。很顯然，這是兵家必爭之地。
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前浪：精英當道
在這百億市場(chǎng)里，賽諾菲/再生元研發(fā)的度普利尤單抗，是目前為止最成功的探索者。
今年前三季度，度普利尤單抗銷(xiāo)售額達到77億歐元，賽諾菲預測度普利尤單抗年銷(xiāo)售額將超過(guò)110億歐元。而支撐度普利尤單抗銷(xiāo)售額的一個(gè)重要適應癥，便是特應性皮炎。
度普利尤單抗能夠攻克特應性皮炎的原因在于，找到了突破口。
雖然當下研究人員尚未完全理清特應性皮炎的發(fā)病機制，但一個(gè)被普遍認可的機制是免疫系統異常炎癥假說(shuō)。
異常炎癥，是指由于各種因素導致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過(guò)敏原后，被激活的由2型輔助性T細胞驅動(dòng)異常免疫應答。
理論上，阻斷IL-4和IL-13這兩個(gè)給Ⅱ型免疫反應通風(fēng)報信的調節因子，能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過(guò)強的免疫反應。
巧合的是，IL-13和IL-4作為配體，要和相應受體結合才能發(fā)揮功能，它們倆結合的受體中都有IL-4受體α亞基。
因此，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結合，IL-13和IL-4自然無(wú)從與受體結合，也就無(wú)法通風(fēng)報信，度普利尤單抗便是根據這一機制設計。
2016年10月，賽諾菲將度普利尤單抗治療特應性皮炎的SOLO 1/2兩項III期臨床試驗結果，公布在了《新英格蘭醫學(xué)雜志》上。
在這項三期臨床試驗中，接受度普利尤單抗的中重度特應性皮炎患者，濕疹面積和嚴重程度從基線(xiàn)到第16周改善了至少75%（P＜0.001）。此外，度普利尤單抗還帶來(lái)了瘙癢、焦慮、抑郁癥的減少與生活質(zhì)量的改善。
更重要的是，度普利尤單抗展現出了更好的安全性。
此前，對中、重度特應性皮炎患者的治療，主要是聯(lián)合給予系統免疫抑制劑的治療。但這類(lèi)藥物的不良反應較多且較為嚴重，例如肝毒性、腎毒性、骨髓抑制、致畸和抑制生長(cháng)發(fā)育、致癌、消化系統反應等。
而度普利尤單抗在臨床試驗中，最常見(jiàn)的不良事件只是皮炎惡化、注射部位反應和鼻炎。
所以，面對著(zhù)度普利尤單抗的臨床結果，美國一位專(zhuān)家在接受《紐約時(shí)報》采訪(fǎng)時(shí)直言，“這一結果讓特應性皮炎的治療，進(jìn)入了全新的時(shí)代。”
2017年，憑借著(zhù)亮眼的臨床數據，度普利尤單抗獲FDA批準上市，成為唯一一個(gè)被批準用于治療中重度特應性皮炎靶向生物制劑。
在特應性皮炎這個(gè)多年沒(méi)有新藥問(wèn)世的領(lǐng)域，押對了寶的再生元/賽諾菲壓自然獲得了豐厚的回報。
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后浪：來(lái)勢洶洶
度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來(lái)者們蠢蠢欲動(dòng)。
全球范圍內，針對中重度特應性皮炎的創(chuàng )新治療藥物，除了IL-4R單抗之外，還有JAK抑制劑、IL-13抑制劑、OX40抑制劑等。
在這些洶涌的后浪中，一些新靶點(diǎn)展現出了足以媲美度普利尤單抗的潛力。
比如JAK抑制劑。此前，JAK抑制劑阿布昔替尼與烏帕替尼與度普利尤單抗展開(kāi)的兩項頭對頭研究表明，JAK抑制劑相對IL-4R單抗度普利尤單抗治療中重度特應性皮炎效率更高、速度更快。
但在安全性上，JAK抑制劑并不占優(yōu)勢，在阿布昔替尼與烏帕替尼等JAK抑制劑說(shuō)明書(shū)中附有黑框安全警告，提示潛在的安全問(wèn)題。而對需要長(cháng)期用藥的自免患者群體而言，藥物的安全性無(wú)疑是重中之重。
為此，藥企們在繼續尋找療效與安全性俱佳的新靶點(diǎn)，IL-13或許是一個(gè)潛力靶點(diǎn)。
2023年，禮來(lái)在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上公布了IL-13單抗lebrikizumab治療中重度皮炎的兩項三期臨床試驗。結果顯示，在兩項試驗中接受lebrikizumab治療一年的患者，達到IGA0/1的比例分別為43.1%、33.2%，而在安慰劑中這一數字分別為12.7%、10.8%。
從長(cháng)期數據來(lái)看，lebrikizumab療效足以媲美度普利尤單抗。在安全性上，lebrikizumab副作用發(fā)生率低于安慰劑，最常見(jiàn)副作用為結膜炎。
上述兩個(gè)靶點(diǎn)外，針對特異性皮炎的治療OX40的表現也值得期待。
在不久前，賽諾菲的OX40抑制劑Amlitelimab二期臨床成功。使用Amlitelimab治療的患者第16周的平均濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）的平均評分較基線(xiàn)改善高達61.5%，并且在24周內持續改善。
在SOLO1與SOLO2試驗中，接受度普利尤單抗治療患者16周EASI改善至少75%，從非頭對頭數據來(lái)看，Amlitelimab效果似乎稍遜色于度普利尤單。不過(guò)其優(yōu)勢在于用藥周期更長(cháng)，其可以四周給藥一次，而度普利尤單抗則需要2周給藥一次。
除了賽諾菲之外，安進(jìn)、Ichnos Sciences、和黃醫藥/創(chuàng )響生物等藥企也在針對這一靶點(diǎn)進(jìn)行布局。
看起來(lái)，面對特應性皮炎的百億市場(chǎng)，這些潛力選手們各有優(yōu)勢。這也意味著(zhù)，未來(lái)在特應性皮炎領(lǐng)域必將有一場(chǎng)亂戰。
那么，在這場(chǎng)亂戰中誰(shuí)能率先上岸呢？
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