新冠疫情帶火了mRNA技術(shù)，但在其它領(lǐng)域，mRNA技術(shù)的表現，暫未讓人感受到“顛覆”的力量。
如今，諸多疾病依然有待更為有效的預防性疫苗上市，例如艾滋病、瘧疾等。
過(guò)去幾年，mRNA技術(shù)在這些領(lǐng)域的研發(fā)也在逐步推進(jìn)。例如，7月20日Nature Immunology期刊發(fā)表的一篇研究，就顯示了mRNA技術(shù)在瘧疾預防方面，有脫穎而出的潛力。
隨著(zhù)藥企和科研機構的持續探索，mRNA或許又將迎來(lái)新的主場(chǎng)。瘧疾疫苗，或許就是下一個(gè)戰場(chǎng)。
迫切的瘧疾疫苗需求
盡管大部分國家已經(jīng)通過(guò)非疫苗的手段實(shí)現了瘧疾的清除，但在非洲、亞洲南部和南美洲等熱帶發(fā)展中國家，瘧疾依舊十分猖獗。
根據WHO 2020年的統計結果，全球估計有2.41億病例和62.7萬(wàn)人因感染瘧疾死亡。據估計，瘧疾流行國家的經(jīng)濟增長(cháng)損失高達每年1.3%，非洲每年因瘧疾造成的生產(chǎn)力損失估計為120億美元。
這也是為何，青蒿素及其衍生物的發(fā)現和使用，可以獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎的原因。至今，人們對于瘧疾依舊缺乏有力的防御手段，尤其是疫苗的研發(fā)。
截至目前，僅有兩款瘧疾疫苗投入使用。
應用最早的是葛蘭素史克的RTS/AS01，但它對接種者的保護效力有限。Ⅲ期臨床試驗結果顯示，雖然其第一年的保護效力為51%，但在接受第三劑疫苗后18個(gè)月，疫苗對臨床瘧疾的效力下降為39%，對嚴重瘧疾的效力為29%。
今年4月，由牛津大學(xué)團隊研發(fā)的R21/Matrix-M于加納上市。該疫苗可以編碼R21抗原，并使用Matrix-M作為佐劑，可以增強免疫系統的反應，延長(cháng)免疫反應持續時(shí)間。
根據IIb期試驗表明，該疫苗的保護效力為77%。雖然相較于葛蘭素史克的瘧疾疫苗，R21/Matrix-M保護效率已經(jīng)大幅提升，但也僅僅超過(guò)WHO要求的及格線(xiàn)（75%）。
可用手段較少也不奇怪，瘧疾疫苗的研發(fā)堪稱(chēng)超級hard模式。
因為瘧原蟲(chóng)具有復雜的生命周期，這導致其每個(gè)生活時(shí)期有多種抗原。因此，疫苗并不總是一直有效。
更何況，瘧疾疫苗抗原設計，又具有抗原結構多樣、結合表位差異大、不同宿主的免疫反應不盡相同等重重挑戰，因此研制較為困難。
與此同時(shí)，瘧原蟲(chóng)又有許多種類(lèi)，因此也存在多種瘧原蟲(chóng)同時(shí)感染的現象。因此，只針對一種瘧原蟲(chóng)的疫苗可能會(huì )無(wú)效，甚至可能給其他種瘧原蟲(chóng)提供更快、更多的繁殖機會(huì )。
諸多因素，導致了瘧疾疫苗依然有待藥企攻堅。這是mRNA技術(shù)的挑戰所在，但也是機遇所在。
mRNA選手的攻堅戰
選擇入局這場(chǎng)攻堅戰的選手，并不算多。
截至目前，針對瘧疾的mRNA疫苗的臨床前研究仍然很少。進(jìn)展較為居前的，是BioNTech。
去年12月，BioNTech啟動(dòng)瘧疾疫苗項目BNT165b1的Ⅰb期臨床試驗。不過(guò)，對于BioNTech來(lái)說(shuō)，BNT165b1只是瘧疾疫苗的一個(gè)探索起步階段。
根據其規劃，其設立的BNT165項目希望開(kāi)發(fā)一種開(kāi)發(fā)一種多抗原瘧疾疫苗候選疫苗，而B(niǎo)NT165b1只是項目落地的第一步。
在藥企之外，一些大學(xué)的科研機構也在同步入局。
例如，喬治華盛頓大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)由Drew Weissman（mRNA技術(shù)的先驅之一）領(lǐng)導的研究小組，也在布局mRNA瘧疾疫苗系列，并且希望通過(guò)針對寄生蟲(chóng)生命周期的不同階段來(lái)預防寄生蟲(chóng)的感染和傳播。
雖然進(jìn)展緩慢，但根據一些臨床前數據來(lái)看，mRNA疫苗針對瘧疾似乎擁有足夠的潛力。日前，新西蘭費里爾研究所、馬拉漢醫學(xué)研究所等多個(gè)機構聯(lián)合發(fā)表在Nature Immunology期刊的研究，就揭示了這一點(diǎn)。
肝臟是預防瘧疾的重要器官。瘧疾的寄生蟲(chóng)主要在肝細胞中發(fā)育和繁殖，進(jìn)而對紅細胞造成感染引起疾病癥狀，而肝臟組織駐留記憶T細胞（Trm細胞）可以控制肝期感染。
所以，該研究團隊對整個(gè)瘧疾蛋白進(jìn)行編碼，并通過(guò)佐劑（經(jīng)修飾后的α-半乳糖神經(jīng)酰胺）激活肝臟Trm細胞，使得這種存在于肝臟內的記憶T細胞對瘧疾各階段形態(tài)均有反應，及時(shí)喚醒免疫系統。
臨床試驗結果顯示，未感染瘧疾的15只小鼠接受該疫苗后，14只未感染瘧疾；而在已感染瘧疾的小鼠中9只受到保護。
雖然最新的研究結果仍處于動(dòng)物試驗階段，但mRNA疫苗在瘧疾領(lǐng)域的優(yōu)勢已經(jīng)體現。通過(guò)研究人員的逐步探索，mRNA瘧疾疫苗也將不斷向前。
需要挺進(jìn)更多“無(wú)人區”
新冠疫苗的爆火，讓mRNA技術(shù)走上臺前。但一個(gè)不容忽視的事實(shí)是，在新冠疫苗之后，mRNA技術(shù)又迅速降溫，亟需一場(chǎng)勝利 來(lái)證明自己。
整體上，mRNA技術(shù)在預防性疫苗的研發(fā)熱門(mén)領(lǐng)域，主要是針對現有疫苗的改良。例如，流感疫苗是布局最多的領(lǐng)域。
一個(gè)不容忽視的現實(shí)桎梏是，mRNA技術(shù)并不是萬(wàn) 能的。
在流感疫苗領(lǐng)域，Moderna公布的臨床數據顯示，相比于滅活疫苗，其mRNA流感疫苗mRNA-1010針對甲型流感病毒領(lǐng)先優(yōu)勢有限；針對乙型流感病毒，效果可能不如滅活疫苗。
而在RSV疫苗領(lǐng)域，雖然mRNA技術(shù)也是上岸的領(lǐng)先者，但效果相比重組蛋白技術(shù)，同樣處于劣勢地位。也正因此，mRNA技術(shù)在RSV領(lǐng)域的落地，并沒(méi)有真正提振市場(chǎng)對mRNA的信心。
mRNA技術(shù)，需要開(kāi)拓更多預防性疫苗的新戰場(chǎng)。海外企業(yè)、科研機構在瘧疾疫苗領(lǐng)域的嘗試，對于國內企業(yè)來(lái)說(shuō)未嘗不是一個(gè)啟示。
如瘧疾、黃熱病等在國內較為少見(jiàn)的疾病，在海外市場(chǎng)還存在著(zhù)巨大的空缺，而mRNA疫苗在這些領(lǐng)域的應用前景是值得期待的。
或許，國內mRNA企業(yè)可以改變賽道，選擇這些適應癥作為研發(fā)的開(kāi)始，既能避免過(guò)于激烈的賽道競爭，同時(shí)也能為自己的技術(shù)平臺積累經(jīng)驗。
厚積薄發(fā)，未嘗不是一種突圍路徑。
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