8月7日，亞盛醫藥宣布，FDA已同意其核心品種Lisaftoclax (APG-2575)開(kāi)展一項全球關(guān)鍵注冊性III期臨床研究，用于治療既往接受治療的慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL) 患者。
圖片來(lái)源：亞盛醫藥公告
APG-2575由亞盛醫藥自主研發(fā)，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白從而恢復癌細胞的正常凋亡過(guò)程，達到治療腫瘤的目的。APG-2575是全球第二個(gè)、中國首 個(gè)看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑。
在國內，APG-2575用于治療R/R CLL/SLL患者的關(guān)鍵注冊II期臨床研究已于2021年12月獲CDE批準。
同時(shí)，亞盛醫藥持續推進(jìn)APG-2575的國際化進(jìn)程。2018年，APG-2575在美國獲批臨床；迄今已在全球范圍內開(kāi)展19項臨床研究，包括單藥或與BTK、CD20、TKI、BCR等聯(lián)合用藥。
據亞盛醫藥報道，本次獲批FDA關(guān)鍵注冊性III期臨床研究是APG-2575開(kāi)發(fā)過(guò)程的一項重要里程碑，有望加速其成為全球第二款獲批上市的Bcl-2抑制劑。
30年研發(fā)黑洞，
曙光已現
Bcl-2能夠在腫瘤發(fā)生和轉移中發(fā)揮重要作用，是一個(gè)潛力治療靶點(diǎn)。然而，Bcl-2靶點(diǎn)成藥難度并不小：較大的靶點(diǎn)結合界面，導致小分子抑制劑難以發(fā)揮阻斷作用；并且Bcl-2蛋白位于線(xiàn)粒體膜上，藥物通過(guò)細胞膜屏障后才能作用于線(xiàn)粒體膜上……
不過(guò)，盡管Bcl-2靶點(diǎn)的成藥難度一度令研究者望而卻步，但自30多年前被發(fā)現后，針對Bcl-2的研究不在少數；同樣，折戟者亦不在少數。直至2016年4月，首 個(gè)Bcl-2靶向抑制劑Venetoclax才在美國上市，用于治療17p缺失突變的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者。
在上市后，Venetoclax持續拓展適應癥范圍。據藥智數據統計，隨著(zhù)獲批適應癥增多，Venetoclax的年度銷(xiāo)售額穩步上升，2022年已超20億美元。
數據來(lái)源：藥智數據企業(yè)版——全球暢銷(xiāo)藥品銷(xiāo)售數據庫
作為有望在全球上市的第二款Bcl-2靶向抑制劑，APG-2575或許能成為下一款“Venetoclax”。
目前APG-2575已有多個(gè)適應癥獲得美國FDA孤兒藥資格認證，包括急性髓系白血病、濾泡性淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥等。APG-2575的研究結果亮眼，例如：
據PK數據顯示，APG-2575的平均半衰期為4.2-6.6小時(shí)；爬坡只需4-6天，更快達到治療劑量；此外，APG-2575的給藥方式較便利，極少發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS），安全性良好。
目前，中外權威指南中均有推薦使用Bcl-2抑制劑針對慢性淋巴細胞白血病初治患者的治療方案。
與此同時(shí)，APG-2575已進(jìn)入腫瘤領(lǐng)域之外的另一熱門(mén)領(lǐng)域。2022年10月，亞盛醫藥宣布向CDE遞交APG-2575治療系統性紅斑狼瘡（SLE）的臨床研究，開(kāi)啟自免領(lǐng)域的探索。
據亞盛醫藥報道，相關(guān)研究發(fā)現SLE患者淋巴細胞中可見(jiàn)Bcl-2表達的顯著(zhù)升高。“Bcl-2蛋白不僅為T(mén)細胞、B細胞、pDC等炎癥細胞提供了生存優(yōu)勢，且賦予過(guò)度生存的炎癥細胞對常用糖皮質(zhì)激素藥物的耐藥性”。因此，APG-2575單藥或與糖皮質(zhì)激素藥物聯(lián)用可同時(shí)靶向多種致病性炎癥細胞，有望為治療SLE提供全新機理，應用前景廣闊。
小結
作為全球第二個(gè)、中國首 個(gè)看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑，APG-2575已表現出全球Best-in-class潛力。無(wú)論是腫瘤領(lǐng)域還是自免領(lǐng)域，未來(lái)APG-2575的表現都值得期待。
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