人工智能已經(jīng)在藥物設計與開(kāi)發(fā)方面，得到了廣泛的重視。嘗試應用人工智能促進(jìn)藥物發(fā)現的初創(chuàng )公司，如同雨后春筍一般不斷涌現，目前活躍在藥物發(fā)現領(lǐng)域的公司至少超過(guò)350家。其中包括早期階段的公司、初創(chuàng )公司以及較成熟的公司和IPO階段的公司。最近這一領(lǐng)域出現了一波突破，人工智能系統幫助快速發(fā)現和開(kāi)發(fā)一流的小分子，并且這些小分子都進(jìn)入了臨床研究，以Insilico Medicine，Exscientia，BenevolentAI，Recursion Pharmaceuticals，Deep Genomics等公司作為代表。

       值得注意的是，大多數人工智能驅動(dòng)的初創(chuàng )公司都專(zhuān)注于小分子藥物的發(fā)現，而不是生物制劑，這一點(diǎn)其實(shí)并不令人感到意外。從歷史上看，即使是非人工智能計算方法（化學(xué)信息學(xué)）也主要用于小分子治療，因為它們的分子結構和相互作用模式要簡(jiǎn)單得多。

       人工智能在小分子藥物發(fā)現中具有一些獨特的優(yōu)勢，這些優(yōu)勢使得它成為這一領(lǐng)域的有力工具：

       01

       化學(xué)信息可用性

       小分子藥物的發(fā)現通常涉及大量的化學(xué)信息，包括分子結構、藥物活性和毒性等。這些信息以數字形式存在，易于被計算機處理和分析。相比之下，生物制劑（如蛋白質(zhì)藥物）的發(fā)現和設計可能涉及更為復雜的生物學(xué)信息，難以用數字表示，因此處理起來(lái)更為復雜。

       02

       大規模虛擬篩選

       小分子藥物的發(fā)現可以通過(guò)大規模的虛擬篩選來(lái)加速，這正是人工智能的一個(gè)強大優(yōu)勢。AI可以處理龐大的化學(xué)數據庫，預測分子的藥效、毒性和其他關(guān)鍵特性，從而更高效地篩選出潛在的候選化合物。生物制劑的發(fā)現通常涉及更少的分子，且虛擬篩選的規模相對較小。

       03

       化學(xué)空間探索

       人工智能能夠有效地探索和理解化學(xué)空間，推動(dòng)新化合物的設計和創(chuàng )新。在小分子藥物的領(lǐng)域，通過(guò)學(xué)習大量的已知藥物和相關(guān)化合物的數據，AI可以幫助挖掘新的化學(xué)結構，從而促進(jìn)新藥物的開(kāi)發(fā)。相比之下，生物制劑的設計通常更依賴(lài)于生物學(xué)信息。

       04

       高通透性和生物利用度的優(yōu)化

       小分子藥物需要具有良好的口服吸收特性，這涉及到化合物的物理化學(xué)性質(zhì)。AI在優(yōu)化小分子藥物的通透性和生物利用度方面有一定優(yōu)勢，因為這些特性可以通過(guò)大量的實(shí)驗數據進(jìn)行建模和預測。

       這些優(yōu)勢使得人工智能在小分子藥物發(fā)現中能夠更迅速、精準地篩選和設計化合物，加速新藥物的發(fā)現和開(kāi)發(fā)過(guò)程。

       與之相對應的是，生物制劑在利用人工智能進(jìn)行藥物發(fā)現的過(guò)程中，相對于小分子藥物，可能具有以下不利因素：

       01

       復雜性和多樣性

       生物制劑通常是大型復雜的蛋白質(zhì)、抗體或其他大分子，其結構和功能更加復雜多樣。處理這種復雜性數據需要更高級的模型和算法，而當前的AI技術(shù)在處理大規模多樣性的生物制劑數據時(shí)，可能面臨一些挑戰。

       02

       數據可用性

       生物制劑的研發(fā)，涉及到數據庫在不同生物系統中的復雜相互作用。盡管生物制劑的數據逐漸增多，但相較于小分子藥物，可用于訓練AI模型的大規模生物制劑數據仍然有限，限制了模型的學(xué)習和預測能力。

       03

       定制性和個(gè)性化

       生物制劑通常具有較高的定制性和個(gè)性化，因為它們是根據具體疾病或患者需求設計的。這增加了預測和設計的難度，因為每種生物制劑可能具有不同的結構、功能和相互作用模式。

       04

       生物學(xué)多樣性

       生物制劑往往通過(guò)與人體的生物系統相互作用來(lái)實(shí)現治療效果，而人體的生物學(xué)多樣性和復雜性，使得生物制劑的研發(fā)更為具有挑戰性。AI模型需要更好地考慮這些多樣性，以實(shí)現更準確地預測生物制劑在不同個(gè)體中的效果。

       人工智能在藥物分子發(fā)現的過(guò)程中，得到了非常廣泛的應用，僅次于疾病建模和靶標發(fā)現。人工智能驅動(dòng)的藥物設計，主要分為三大類(lèi)：從頭藥物設計、現有數據庫的虛擬篩選、藥物再利用。

       圖1. AI藥物分子發(fā)現的三大類(lèi)別

       01

       從頭藥物設計

       從頭藥物設計（de novo drug design）主要是通過(guò)深度學(xué)習模型實(shí)現的，例如生成對抗神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )（GAN，generative adversarial neural networks，是一類(lèi)深度學(xué)習模型，由生成器和判別器組成。GAN的訓練過(guò)程是一個(gè)博弈，通過(guò)對抗的方式不斷提升生成器和判別器的性能）。生成式人工智能平臺的一些例子，包括Insilico Medicine的Chemistry42軟件、Iktos的Makya和Ro5的De Novo Platform。還包括 Recursion Pharmaceuticals、Deep Cure、Standigm等。

       簡(jiǎn)單地說(shuō)，de novo drug design是一種通過(guò)計算機輔助的方法，來(lái)設計全新的藥物分子。人工智能在de novo藥物設計中扮演著(zhù)關(guān)鍵的角色，可以通過(guò)以下步驟進(jìn)行：

       數據收集：首先，系統需要大量的生物化學(xué)和藥理學(xué)數據，包括已知藥物的結構、活性、毒性等信息。這些數據用于訓練機器學(xué)習模型。

       特征提取：在訓練模型之前，需要從收集的數據中提取特征，這些特征可能包括分子的結構、電荷分布、溶解度等。這一步驟的目的是將化學(xué)信息轉化為計算機能夠理解的數字形式。

       機器學(xué)習模型訓練：采用各種機器學(xué)習算法，例如深度學(xué)習或基于規則的方法，訓練模型以理解藥物分子的結構和活性之間的關(guān)系。這使得模型能夠從已知數據中學(xué)到一般的規律。

       生成新分子：一旦模型訓練完成，它就可以用于生成新的、未見(jiàn)過(guò)的分子結構。這可以通過(guò)從隨機的分子結構開(kāi)始，然后通過(guò)模型的生成能力不斷優(yōu)化，直到達到滿(mǎn)足特定目標的藥物分子。

       評估和篩選：生成的分子結構需要經(jīng)過(guò)評估，以確保其具有潛在的藥用價(jià)值。這可能涉及對生物活性、毒性、生物可用性等方面的預測。

       優(yōu)化和合成規劃：生成的分子通常需要進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化，以提高其在實(shí)驗中的合成可行性和生物活性。AI還可以提供合成規劃，幫助確定實(shí)驗室中如何制備這些新分子。

       整個(gè)過(guò)程是一個(gè)迭代的循環(huán)，通過(guò)不斷優(yōu)化模型并嘗試新的分子設計，最終目標是找到具有良好生物活性和臨床潛力的新藥物分子。這種方法能夠加速藥物發(fā)現的過(guò)程，尤其是在探索大量的潛在分子結構時(shí)，AI的高效性體現得尤為明顯。

       02

       虛擬篩選

       應用人工智能進(jìn)行藥物分子發(fā)現的第二個(gè)途徑是超大規模虛擬篩選，篩選數十億個(gè)分子以找到成功的目標。2022年8月，賽諾菲與Atomwise合作進(jìn)行了一項價(jià)值可能高達12億美元的藥物設計交易。賽諾菲預付2000萬(wàn)美元，重點(diǎn)是利用Atomwise的 AtomNet平臺，來(lái)研究賽諾菲選擇的多達5個(gè)藥物靶點(diǎn)的小分子。公告稱(chēng)，基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的AtomNet擅長(cháng)基于結構的藥物設計，能夠“通過(guò)人工智能快速搜索 Atomwise超過(guò)3萬(wàn)億種可合成化合物”。

       虛擬篩選是一種利用計算機模型和算法對潛在藥物分子進(jìn)行預測和評估的方法，以便從大量的化合物庫中，篩選出具有潛在生物活性的候選分子。這種篩選過(guò)程是通過(guò)在計算機中進(jìn)行模擬和預測，而不是在實(shí)驗室中進(jìn)行物理實(shí)驗來(lái)完成的，因此稱(chēng)之為"虛擬"篩選。

       虛擬篩選的主要目標是在藥物發(fā)現的早期階段，從數百萬(wàn)到數千萬(wàn)個(gè)潛在的藥物候選分子中，鑒定出可能對特定疾病目標具有生物活性的分子。這有助于加速藥物研發(fā)過(guò)程，減少實(shí)驗室實(shí)驗的時(shí)間和成本。在虛擬篩選中，人工智能的應用主要通過(guò)構建預測模型來(lái)實(shí)現：

       數據預處理：進(jìn)行數據清洗、去噪聲和標準化。這確保了模型訓練所使用的數據是準確且一致的，提高了模型的性能。

       分子表征：將分子結構轉換為計算機可處理的特征表示形式。這可以通過(guò)分子描述符（molecular descriptors）、分子指紋（molecular fingerprints）、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )（graph neural networks）等方法來(lái)實(shí)現。合適的分子表征對于模型性能至關(guān)重要。

       模型選擇：選擇適當的機器學(xué)習或深度學(xué)習模型。常用的模型包括支持向量機、隨機森林、深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )等。選擇的模型應根據任務(wù)的性質(zhì)和數據的特點(diǎn)來(lái)進(jìn)行。

       模型訓練：使用已知生物活性的化合物數據集對選定的模型進(jìn)行訓練。這樣，模型能夠學(xué)習藥物分子的結構與生物活性之間的關(guān)系。

       模型評估：利用驗證集進(jìn)行模型的評估，以檢驗其對未見(jiàn)過(guò)數據的泛化能力。評估指標可能包括準確性、靈敏度、特異度等。

       虛擬篩選：使用訓練好的模型對潛在的藥物分子進(jìn)行預測。這可以是從公共數據庫中獲取的已知分子，也可以是通過(guò)計算或合成生成的新分子。模型會(huì )為每個(gè)分子提供一個(gè)生物活性的預測值，根據這些預測值進(jìn)行排序。

       分子優(yōu)化：對于在虛擬篩選中排名較高的分子，可能需要進(jìn)一步的化學(xué)優(yōu)化。這可以通過(guò)調整分子結構以提高生物活性、改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等來(lái)實(shí)現。

       實(shí)驗驗證：虛擬篩選的結果需要在實(shí)驗室中進(jìn)行驗證。實(shí)驗驗證有助于確認虛擬篩選的準確性，并驗證潛在藥物分子的生物活性和其他關(guān)鍵性質(zhì)。

       03

       藥物再利用

       最后，許多公司正在使用藥物再利用（Drug Repurposing）策略，來(lái)進(jìn)行人工智能藥物發(fā)現。此類(lèi)公司包括Healx、BenevolentAI、BioXcel Therapeutics。他們主要使用自然語(yǔ)言處理 (NLP) 模型和機器學(xué)習，通過(guò)分析大量非結構化文本數據（研究文章和專(zhuān)利、電子健康記錄以及其他類(lèi)型數據），來(lái)構建和搜索可以實(shí)現再利用的藥物群體。

       數據整合與挖掘：AI可以整合和挖掘大量的生物醫學(xué)數據，包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物相互作用等信息。這有助于發(fā)現已有藥物在新的治療領(lǐng)域可能具有活性的跡象。

       網(wǎng)絡(luò )分析：利用網(wǎng)絡(luò )分析技術(shù)，AI可以建立藥物、蛋白質(zhì)和疾病之間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò )。通過(guò)分析這些網(wǎng)絡(luò )，可以識別潛在的藥物再利用機會(huì )，例如，發(fā)現與目標疾病相關(guān)的已有藥物或化合物。

       藥物相似性和特征學(xué)習：AI可以利用藥物相似性和特征學(xué)習方法，分析已有藥物與新治療目標之間的相似性。這有助于預測已有藥物是否對新的治療目標具有潛在活性。

       機器學(xué)習預測：采用機器學(xué)習算法，AI可以根據已有藥物的生物活性和藥理學(xué)特性，建立預測模型，預測這些藥物在新的治療領(lǐng)域中的效果。這種方法有助于高效地篩選候選藥物。

       文本挖掘和知識圖譜：AI技術(shù)可以通過(guò)文本挖掘和知識圖譜構建，自動(dòng)化地從文獻、專(zhuān)利和臨床試驗數據庫中，提取有關(guān)藥物的信息。這有助于發(fā)現藥物的新的治療用途和關(guān)聯(lián)。

       細胞和基因組學(xué)數據分析：利用細胞和基因組學(xué)數據，AI可以識別已有藥物對細胞或基因表達的影響，從而發(fā)現其可能的治療機制，并推斷其在新治療目標上的潛在效果。

       例如，美國臨床階段生物技術(shù)公司Lantern Pharma，就是這樣一家專(zhuān)注于利用先進(jìn)的基因組學(xué)、機器學(xué)習和人工智能來(lái)創(chuàng )新癌癥藥物開(kāi)發(fā)流程的企業(yè)。該公司的人工智能平臺——RADR??目前包含超過(guò)250億個(gè)數據點(diǎn)，并使用大數據分析和機器學(xué)習，來(lái)快速發(fā)現與藥物反應相關(guān)的生物學(xué)基因組特征，然后識別相關(guān)癌癥患者亞組，使其從Lantern的候選藥物中受益。Lantern及其合作者還使用RADR??來(lái)開(kāi)發(fā)和定位新藥以及藥物再利用。

       04

       AI在小分子藥研中應用展望

       根據BiopharmaTrend網(wǎng)站收集的數據，下圖顯示了319家藥物發(fā)現初創(chuàng )公司對于人工智能的應用情況。將近一半的公司（49%，156 家初創(chuàng )公司）專(zhuān)注于小分子藥物的發(fā)現，而只有20%（64家初創(chuàng )公司）參與發(fā)現和開(kāi)發(fā)生物藥物（抗體、疫苗等）。

       圖2. 醫藥人工智能初創(chuàng )公司的業(yè)務(wù)分布圖，來(lái)源：BiopharmaTrend

       人工智能在小分子藥物發(fā)現領(lǐng)域具有光明的前景，盡管目前尚沒(méi)有通過(guò)人工智能實(shí)現小分子藥物上市的成就，但這只是時(shí)間的問(wèn)題。

       人工智能最大的優(yōu)勢也許是極大縮短藥物設計的周期。傳統的藥物發(fā)現過(guò)程非常耗時(shí)且昂貴，而人工智能能夠加速整個(gè)過(guò)程。通過(guò)高效的虛擬篩選、分子設計和優(yōu)化，人工智能可以在更短的時(shí)間內生成和評估大量的藥物候選分子。根據Nature Review Drug Discovery的報告，研究者發(fā)現多個(gè)人工智能項目在不到四年的時(shí)間內完成了整個(gè)發(fā)現和臨床前的過(guò)程，而通常這個(gè)研發(fā)過(guò)程需要五至六年的時(shí)間。

       人工智能可以根據已有的生物學(xué)和藥理學(xué)知識，設計具有目標生物活性和更好生物可用性的分子。這包括生成新的分子結構、優(yōu)化藥物性質(zhì)等。AI還可以分析復雜的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò )，預測不同藥物的相互作用，從而幫助發(fā)現更有效的藥物組合療法。這對于治療復雜疾病和抗藥性的問(wèn)題尤為重要。通過(guò)分析大規模的生物學(xué)和臨床數據，人工智能可以幫助患者實(shí)現個(gè)性化藥物治療。根據患者的遺傳信息、生物標志物和疾病特征，定制藥物治療方案，提高治療的效果。人工智能模型可以預測藥物的潛在毒性和不良反應，從而幫助在早期階段識別潛在的安全性問(wèn)題，減少候選藥物的流失。與結構生物學(xué)數據的結合，可以令人工智能更準確地預測小分子與蛋白質(zhì)的相互作用，從而指導藥物設計的方向。而在新的藥物靶點(diǎn)識別方面，人工智能在分析大規模生物學(xué)數據的過(guò)程中，可以通過(guò)新靶點(diǎn)的識別，為藥物發(fā)現提供更多的選擇。

       這些前景表明，人工智能在小分子藥物發(fā)現領(lǐng)域的應用有望在未來(lái)取得更多的突破，為新藥物的發(fā)現和開(kāi)發(fā)提供更強大、高效的工具。