8月15日，傳奇生物發(fā)布2023 Q2財報，總營(yíng)收達7333萬(wàn)美元，高出預期1709萬(wàn)美元，上年同期為1197萬(wàn)美元；歸母凈虧損為2億美元，上年同期凈虧損為1.93億美元。其中，CAR-T療法Carvykti（西達基奧侖賽）銷(xiāo)售額為1.17億美元，同比增長(cháng)388%。

       圖片來(lái)源：傳奇2023Q2財報

       Carvykti

       Carvykti是傳奇生物研發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T療法，于2022年2月獲FDA批準上市，用于治療經(jīng)過(guò)四線(xiàn)或更多線(xiàn)的治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗 CD38單克隆抗體）的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/RMM）成年患者。

       2017年，Carvykti在A(yíng)SCO大會(huì )上一亮相，便技驚四座，當時(shí)公布的早期臨床數據顯示出近100%的客觀(guān)緩解率（ORR），這一優(yōu)異數據立即吸引了制藥巨頭強生的注意。同年12月，強生和傳奇簽訂獨家許可及合作協(xié)議。Carvykti是強生唯一一款CAR-T療法，與BMS的Abecma一樣，均為靶向BCMA的CAR-T，不過(guò)其療效更勝一籌。

       在2023 ASCO會(huì )議上，傳奇生物公布的Carvykti最新的III期臨床研究數據顯示，在中位隨訪(fǎng)16個(gè)月時(shí)，與標準治療方案（SOC）相比，Carvykti降低了既往接受過(guò)1-3線(xiàn)治療且來(lái)那度胺耐藥的多發(fā)性MM成人患者74%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。Carvykti表現出了同類(lèi)最 好的治療數據，將有望成為MM治療領(lǐng)域的BIC產(chǎn)品。

       基于療效優(yōu)勢，Carvykti獲FDA批準上市后，定價(jià)為46.5萬(wàn)美元，約合人民幣超300萬(wàn)元。Carvykti上市后放量迅速，首年銷(xiāo)售額就達到2億美元。在今年上半年銷(xiāo)售額實(shí)現同比增長(cháng)388%的成績(jì)后，傳奇生物還發(fā)布了管線(xiàn)推進(jìn)情況。Carvykti已成功拓展至前線(xiàn)治療，2-4線(xiàn)治療的CARTITUDE-4研究取得成功。

       圖片來(lái)源：傳奇2023Q2財報

       Carvykti已經(jīng)遞交2-4線(xiàn)治療MM的上市申請，FDA將Carvykti補充生物制品許可申請的處方藥用戶(hù)付費法案（PDUFA）目標審評日期定為2024年4月5日。Carvykti一線(xiàn)治療不適合移植患者的CARTITUDE-5預計2023年底完成入組；一線(xiàn)治療適合移植患者的CARTITUDE-6預計2023年第四季度開(kāi)始招募。

       除了Carvykti外，其他已上市CAR-T業(yè)績(jì)如何？目前CAR-T療法面臨的瓶頸有哪些？后來(lái)者又該如何破局？

       吉利德一騎絕塵，Carvykti成黑馬

       海外“三權爭霸”局面形成

       自2017年8月，諾華的CAR-T細胞療法Kymriah經(jīng)FDA批準上市后，細胞療法的序幕徹底拉開(kāi)。隨后賽道逐漸升溫，FDA陸續批準上市了吉利德/Kite的Yescarta和 Tecartus、BMS的Breyanzi和Abecma等。目前全球共有9款CAR-T療法獲批上市，其中FDA批準了6款，NMPA批準了3款。根據Global Date數據，目前全球還有800多種細胞治療產(chǎn)品處于臨床階段，其中絕大多數為CAR-T療法。

       全球已上市CAR-T

       圖片來(lái)源：公開(kāi)資料

       目前，海外市場(chǎng)的6款CAR-T療法上半年業(yè)績(jì)已陸續披露。報告期內，均實(shí)現了業(yè)績(jì)增長(cháng)。今年上半年，海外市場(chǎng)的6款CAR-T療法共獲得18.19億美元的銷(xiāo)售額，較2022年同期的11.68億美元增長(cháng)明顯。

       具體來(lái)說(shuō)，吉利德的兩款CAR-T產(chǎn)品銷(xiāo)售額均表現亮眼。其中Yescarta銷(xiāo)售業(yè)績(jì)最高，上半年達到7.39億美元，較去年同期增長(cháng)46%；Tecartus上半年銷(xiāo)售業(yè)績(jì)?yōu)?.77億美元，較去年同期增長(cháng)30%。

       圖片來(lái)源：吉利德2023 Q2財報

       作為全球首 款上市的CAR-T產(chǎn)品，諾華的Kymriah業(yè)績(jì)并未表現出優(yōu)勢。今年上半年銷(xiāo)售額為2.64億美元，同比增長(cháng)僅0.4%。

       BMS的兩款CAR-T產(chǎn)品Breyanzi和Abecma上半年銷(xiāo)售額分別為1.71億美元和2.79億美元，同比分別增長(cháng)106%和78.8%。

       圖片來(lái)源：BMS 2023Q2財報

       由上可知，吉利德的Yescarta一騎絕塵，有望成為全球首 個(gè)突破年銷(xiāo)售額10億美元大關(guān)的CAR-T產(chǎn)品；BMS的Breyanzi于2021年獲批后，銷(xiāo)售額一直增長(cháng)迅速，今年上半年更是實(shí)現了106%的超高速增長(cháng)，潛力可觀(guān)；而傳奇的Carvykti可謂是一匹黑馬，在上市的第二年（2023年）上半年就實(shí)現了1.89億美元的銷(xiāo)售額，成為增長(cháng)速度最快的CAR-T。而且在傳奇生物的2023 Q2財報中，Carvykti的二線(xiàn)至四線(xiàn)骨髓瘤治療擴大適應癥申請的PDUFA 日期為2024年4月5日。一旦新適應癥拓展成功，Carvykti的放量將進(jìn)一步提速。

       目前來(lái)看，海外CAR-T市場(chǎng)已經(jīng)形成了以Yescarta、Breyanzi和Carvykti“三權爭霸”的局面。盡管這些CAR-T產(chǎn)品業(yè)績(jì)節節攀升，但CAR-T領(lǐng)域仍面臨不少挑戰。

       CAR-T現存難題

       首先是安全性問(wèn)題，細胞因子突釋綜合征（CRS）是CAR-T最常見(jiàn)的嚴重不良反應。其產(chǎn)生的直接原因是CAR-T對腫瘤細胞的清除過(guò)程伴隨著(zhù)大量細胞因子的釋放，引發(fā)體內免疫系統被強烈激活。在藍鳥(niǎo)生物子公司2seventy bio剛剛發(fā)布的2023Q2財報中，其宣布FDA 暫停了其針對急性髓性白血病的CAR-T療法的I期臨床試驗，原因是該公司的合作伙伴西雅圖兒童醫院在臨床試驗中有一名患者死亡——這是接受第二劑量治療的第一例兒童。在過(guò)去的幾個(gè)月里，2seventy公司和西雅圖兒童醫院一直在調查這一事件。

       除了安全性問(wèn)題外，CAR-T療法還面臨著(zhù)支付困境，在國內尤其明顯。目前，國內共上市三款CAR-T產(chǎn)品，分別是2021年6月上市的復星凱特的奕凱達、2021年9月上市的藥明巨諾的倍諾達，以及今年6月30日上市的馴鹿生物的福可蘇，三者定價(jià)均在百萬(wàn)元以上，雖然遠低于國外同類(lèi)產(chǎn)品，但在國內也屬于天價(jià)藥，三者的銷(xiāo)售額目前僅來(lái)自于國內患者，且短期內，CAR-T產(chǎn)品不會(huì )進(jìn)入國家醫保，支付難題成為限制國內CAR-T放量的重要因素。

       不同于國內市場(chǎng)對CAR-T產(chǎn)品價(jià)格的敏感，商業(yè)化的痛點(diǎn)在于支付端；在國際市場(chǎng)上，影響CAR-T產(chǎn)品放量的因素則是集中于產(chǎn)能。2023年3月，傳奇生物/強生決定暫停推進(jìn)Carvykti用于多發(fā)性骨髓瘤在英國的報批程序，背后原因正是當前的產(chǎn)能不足以支撐英國患者的使用，其中慢病毒載體短缺成為主要限制因素。

       為了解決慢病毒載體的供應問(wèn)題，傳奇生物和合作伙伴強生決定自行生產(chǎn)病毒載體。去年10月，傳奇/強生宣布，將對位于美國新澤西州的工廠(chǎng)投資追加至5億美元，進(jìn)行工廠(chǎng)建設，預計到2025年底實(shí)現商業(yè)化產(chǎn)能10000人。

       2023年4月，傳奇生物宣布，其與強生和諾華就CAR-T產(chǎn)品技術(shù)轉讓、生產(chǎn)及臨床供應服務(wù)簽訂協(xié)議，繼續加碼CAR-T生產(chǎn)。根據協(xié)議，傳奇/強生將和諾華啟動(dòng)必要的技術(shù)轉讓活動(dòng)，以便諾華執行Carvykti的生產(chǎn)工藝。之所以選擇諾華合作，主要是因為其產(chǎn)品已經(jīng)上市銷(xiāo)售多年，生產(chǎn)線(xiàn)更為成熟。

       后來(lái)者如何突圍？

       目前，CAR-T產(chǎn)品主要在血液瘤領(lǐng)域展現出了一定的治療效果，后來(lái)者要想脫穎而出，可將適應癥差異化布局在實(shí)體瘤領(lǐng)域，這將會(huì )面臨腫瘤異質(zhì)性、免疫逃逸等多種挑戰。另外優(yōu)化工藝、降低成本也是突圍的一個(gè)方向，如開(kāi)發(fā)通用型CAR-T（UCAR-T）。對于國內藥企來(lái)說(shuō)，在支付方式上，除了積極響應醫保政策以外，還應積極探索患者援助、商業(yè)保險、城市惠民險等創(chuàng )新支付模式合作，以增加藥物可及性。

       近年來(lái),我國醫療系統已歷經(jīng)重大變革,頒布了多項鼓勵藥物創(chuàng )新、簡(jiǎn)化申請審批流程以及擴大醫療報銷(xiāo)范圍的政策。在這些有利政策的指導下,細胞治療藥物可以簡(jiǎn)化研發(fā)和上市注冊程序,進(jìn)一步推動(dòng)國內CAR-T療法市場(chǎng)快速增長(cháng)及發(fā)展，目前，雖然CAR-T探索之路才剛剛開(kāi)始，但整個(gè)CAR-T賽道已在進(jìn)入良性循環(huán)的正向發(fā)展道路。