2023年12月27日百奧賽圖（北京）醫藥科技股份有限公司（"百奧賽圖"，股票代碼02315.HK）與樂(lè )普創(chuàng )一生物科技（上海）有限公司（"樂(lè )普創(chuàng )一"）共同宣布，雙方合作開(kāi)發(fā)針對胞內靶點(diǎn)的三特異性T細胞連接器取得里程碑式進(jìn)展。在合作達成以來(lái)短短的一年時(shí)間里，雙方已篩選到靶向WT1/HLA-A02的T細胞連接器-WT1xCD3x4-1BB三抗。候選抗體對多種血液瘤和實(shí)體瘤均表現出優(yōu)異的抗腫瘤活性，具有同類(lèi)首 創(chuàng )，及同類(lèi)最優(yōu)的開(kāi)發(fā)潛質(zhì)。雙方將在2024年美國癌癥研究協(xié)會(huì )年會(huì )（AACR）上公開(kāi)其臨床前數據。
WT1（Wilms' tumor gene 1）在多種癌癥的腫瘤細胞內部表達較高，其片段肽通過(guò)MHC分子呈遞在腫瘤細胞表面，但在正常組織中幾乎不表達，因此是腫瘤免疫治療的理想靶點(diǎn)。然而，開(kāi)發(fā)針對胞內靶點(diǎn)的MHCⅠ復合物的抗體一直極具挑戰。為此，百奧賽圖在其全人抗體小鼠RenMab®的基礎上敲入HLA，制成RenTCR-mimicTM小鼠，并進(jìn)一步結合多種免疫方法及高通量體內體外篩選平臺建立了全人TCR-mimic（TCRm）抗體發(fā)現平臺。運用該平臺百奧賽圖成功發(fā)現了比對照藥特異性更好、親合力更高的WT1抗體。
T細胞連接器的開(kāi)發(fā)一直以來(lái)受制于T細胞過(guò)度激活造成的毒性和T細胞耗竭造成的療效不足。為此，樂(lè )普創(chuàng )一基于其在細胞連接器領(lǐng)域的深入理解建立了相應技術(shù)平臺，加速療效優(yōu)異、安全可控的多特異性連接器藥物的開(kāi)發(fā)。
百奧賽圖創(chuàng )始人、董事長(cháng)兼CEO沈月雷博士表示："很高興在我們和樂(lè )普創(chuàng )一的共同努力下，靶向WT1的免疫治療藥物研發(fā)進(jìn)展順利。這無(wú)疑證實(shí)了樂(lè )普創(chuàng )一先進(jìn)的T細胞連接器技術(shù)與我們針對胞內靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)全人TCRm抗體的技術(shù)相結合可快速有效開(kāi)發(fā)多特異性T細胞連接器。我們期待著(zhù)將該項目早日推進(jìn)至臨床，為急性髓系白血病和卵巢癌及多種實(shí)體腫瘤病人帶來(lái)治療選擇。"
樂(lè )普生物副總裁、樂(lè )普創(chuàng )一CEO方磊博士表示，"樂(lè )普創(chuàng )一對免疫細胞連接器領(lǐng)域深度理解的優(yōu)勢與百奧賽圖一體化開(kāi)發(fā)全人抗體的優(yōu)勢相結合，極大地加速了對腫瘤細胞內WT1靶點(diǎn)研究的轉化。我們很高興地看到雙方合作進(jìn)展迅速，并開(kāi)發(fā)出具有差異化優(yōu)勢的靶向WT1的T細胞連接器。我們期待雙方繼續合作，快速推進(jìn)候選藥物進(jìn)入臨床，打開(kāi)針對腫瘤細胞內抗原的抗體研發(fā)新局面，將T細胞連接器的應用擴展到實(shí)體瘤領(lǐng)域，造福全球病患。"
關(guān)于TCRm抗體發(fā)現平臺
大多數新型腫瘤抗原是胞內抗原，通過(guò)I類(lèi)MHC分子呈遞于細胞表面。基于百奧賽圖自主研發(fā)的RenTCR-mimic（HLA/RenMab）小鼠，通過(guò)獨有的免疫方式可獲得靶向多肽HLA復合物而不針對HLA的全人的類(lèi)TCR（TCR-mimic or TCRm）抗體。結合自有的高通量抗體篩選平臺，可以快速篩選得到高特異性和高親和力的類(lèi)TCR抗體，克服內源性TCR對相應抗原親和力低易造成腫瘤免疫逃逸的局限。目前多款類(lèi)TCR抗體已進(jìn)入體內藥效篩選階段，更多胞內靶點(diǎn)已經(jīng)獲得抗體序列并進(jìn)行了體外功能驗證，涵蓋腫瘤相關(guān)抗原，癌癥睪丸抗原，突變蛋白抗原和病毒蛋白抗原。類(lèi)TCR抗體技術(shù)平臺獲得的全人抗體序列可為后續的包括T細胞連接器在內的雙特異抗體藥物、CAR-T等領(lǐng)域提供更多候選物。
關(guān)于T細胞連接器
T細胞連接器通常為具有靶向腫瘤相關(guān)抗原和激活T細胞第一信號CD3兩個(gè)部分的雙特異性抗體。作用原理為促進(jìn)T細胞和癌細胞之間免疫突觸的形成，激活T細胞從而引起癌細胞裂解。樂(lè )普創(chuàng )一基于現有T細胞連接器的痛點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了獨有的T細胞連接器平臺-TOPAbody。通過(guò)引入T細胞共刺激信號4-1BB ，并且精細化調節連接器中每一個(gè)模塊的親和力及活性特征，使產(chǎn)品能夠在極低的毒副作用下有效增強T細胞的殺傷能力，延長(cháng)T細胞壽命，促進(jìn)T細胞的腫瘤內浸潤。目前此平臺已有多款產(chǎn)品顯示出了優(yōu)秀的抗腫瘤活性，尤其對于PD-1治療無(wú)效的免疫冷腫瘤展現出巨大的應用前景。
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