細胞與基因治療（CGT）是當前生物制藥領(lǐng)域最有前景的方向之一。國務(wù)院印發(fā)《國務(wù)院關(guān)于進(jìn)一步優(yōu)化外商投資環(huán)境加大吸引外商投資力度的意見(jiàn)》，文中提到：鼓勵外商投資企業(yè)依法在境內開(kāi)展境外已上市細胞和基因治療藥品臨床試驗。
CGT已成為當前國內外藥企的“必爭之地”。其中，腺相關(guān)病毒載體（AAV）是基因治療領(lǐng)域當之無(wú)愧的主流載體。
8月9日，再生元斥資超2億美元收購Decibel公司，獲得基于雙AAV載體的基因療法等項目；8月14日，AAV基因療法公司Taysha Gene Therapies完成1.5億美元融資，并發(fā)布一項AAV基因療法項目的積極臨床數據，股價(jià)大漲132%。
與此同時(shí)，國內AAV基因療法企業(yè)也接連傳來(lái)佳音。8月22日，華毅樂(lè )健用于血友病A的AAV基因治療在研藥物完成注冊臨床I期首例受試者入組；8月9日，眼科疾病基因治療企業(yè)紐福斯完成近7億元人民幣C+輪融資；本月初，輝大基因首 款眼科AAV基因治療藥物斬獲FDA兒科罕見(jiàn)病資格認定……
醫藥寒冬的冷風(fēng)中，AAV基因療法依舊火熱。
罕見(jiàn)病之外，
AAV的治療潛力如何？
AAV是細小病毒家族的成員之一，作為具有宿主范圍廣、非致病性、低免疫原性、物理性質(zhì)穩定等優(yōu)點(diǎn)的單鏈DNA病毒，現已被廣泛地應用于基礎研究和臨床試驗中。AAV基因療法的原理為：載體攜帶的治療基因進(jìn)入細胞后，轉錄翻譯為功能蛋白，從而治療一系列疾病。
僅在我國，AAV基因療法已吸引到多家企業(yè)布局。
表1 國產(chǎn)AAV基因療法項目獲CDE受理情況
資料來(lái)源：CDE官網(wǎng)、藥智數據企業(yè)版
從原理來(lái)看，AAV幾乎能夠靶向所有組織，因此適用于大部分疾病。然而從當前開(kāi)展試驗來(lái)看，相關(guān)產(chǎn)品針對的疾病集中在眼科、神經(jīng)及代謝領(lǐng)域，且大多為罕見(jiàn)病，常見(jiàn)病少之又少。作為一項潛力巨大的療法，AAV是否困于罕見(jiàn)病領(lǐng)域？
藥智數據采訪(fǎng)了廣東伽楠沉香生物科技有限公司新藥研究所所長(cháng)肖彌彰博士。他1995年畢業(yè)于湖南大學(xué)，曾任職于中國科學(xué)院，在歐洲、韓國、加拿大等國的研究期間積累了靶向藥物研發(fā)與注冊申報經(jīng)驗。肖博士是一位資深的藥物化學(xué)專(zhuān)家，專(zhuān)注于靶向腫瘤抗原的T細胞免疫療法與近紅外熒光成像探針導航實(shí)體瘤的精準切除。
他認為：“物以稀為貴，AAV基因療法的天價(jià)標簽引人矚目，也在情理之中。藥物價(jià)格在一定程度上反映其研發(fā)與生產(chǎn)成本，其變動(dòng)趨勢受供給與需求調控。AAV基因療法涉及高端創(chuàng )新藥的研發(fā)生產(chǎn)與臨床應用，技術(shù)門(mén)檻高、研發(fā)風(fēng)險高、產(chǎn)業(yè)周期長(cháng)。AAV基因療法的技術(shù)門(mén)檻涵蓋抗原檢測、表位分型、靶點(diǎn)設計、載體構建、病毒轉染等。
AAV基因療法進(jìn)入常見(jiàn)病領(lǐng)域尚面臨諸多挑戰。從生物醫藥產(chǎn)業(yè)的投資者角度，今年新增投資總量中AAV基因療法占比低于10%，投融資路演中常出現曲高和寡或清影獨舞的場(chǎng)景，反映出投資者觀(guān)望、謹慎與畏懼心態(tài)。從知名藥企與龍頭藥物研發(fā)機構的角度，AAV基因療法屬于早期研發(fā)項目，布局創(chuàng )新藥的IND（新藥臨床試驗申請）具有戰略意義，但推進(jìn)臨床試驗（I、II、III期）的資金壓力大、項目周期長(cháng)。從科技主管部門(mén)的創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)扶持政策角度（孵化器、加速器和產(chǎn)業(yè)園），AAV基因療法閃耀登場(chǎng)、博人眼球，但是產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展緩慢。瓶頸環(huán)節涉及藥物臨床前工藝開(kāi)發(fā)、基因藥物產(chǎn)品質(zhì)量標準擬定、臨床試驗專(zhuān)業(yè)團隊建立、基因藥物注冊申報團隊建立等。
AAV基因療法進(jìn)入常見(jiàn)病領(lǐng)域，必須獲得更加扎實(shí)可靠的臨床應用統計數據。資深的臨床應用專(zhuān)家團隊多側重藥效顯著(zhù)與藥理清晰的化學(xué)藥與抗體藥。開(kāi)展AAV基因療法的臨床研究需要擁有強大的生物信息學(xué)、基因編輯、病毒工藝與體內藥效等技術(shù)團隊。AAV幾乎能夠靶向所有組織，意味著(zhù)具有足夠的發(fā)展空間。常見(jiàn)病的細分領(lǐng)域很多，靶向特定組織的特定抗原表位的AAV基因療法項目多數處于動(dòng)物試驗或IIT (研究者發(fā)起的臨床研究)階段。”
“天價(jià)”標簽在前，
AAV如何越過(guò)攔路虎？
據統計，目前全球范圍內獲批上市的AAV基因療法藥物共7款，均針對罕見(jiàn)病，且定價(jià)位于百萬(wàn)美元級別。
表2 當前獲批上市AAV基因療法藥物的相關(guān)信息
資料來(lái)源：企業(yè)官網(wǎng)、藥智數據企業(yè)版
事實(shí)上，“天價(jià)”作為CGT產(chǎn)品的標簽，同時(shí)也成為了AAV基因療法商業(yè)化之路的攔路虎。主要原因有二：高昂的開(kāi)發(fā)研究、生產(chǎn)制造成本；相關(guān)藥物獲批的適應癥多為受眾群體較少的罕見(jiàn)病。
昂貴的價(jià)格一定程度上能夠證明基因療法的價(jià)值，但不可否認的是，這亦是該療法商業(yè)化路上最大的阻礙：全球首 款AAV基因療法藥物Glybera，在2012年上市后僅售出一份，無(wú)奈于2017年黯然退市；bluebird等多家企業(yè)都曾將旗下的基因療法產(chǎn)品撤出市場(chǎng)……
盡管CGT藥企也曾對此做出一些應對措施。例如分期付款、甚至“治不好可退錢(qián)”，或是開(kāi)發(fā)針對常見(jiàn)病的基因療法藥物……
對此，肖博士表示：“AAV基因治療甚至CGT產(chǎn)品的商業(yè)化道路遵循經(jīng)濟規律，市場(chǎng)經(jīng)濟的各個(gè)主體不需要也不能夠過(guò)多干預其價(jià)格波動(dòng)。
不需要過(guò)多干預的意思是，經(jīng)濟規律中資本追逐超額利潤的動(dòng)機會(huì )篩選出高經(jīng)濟回報的項目，并通過(guò)優(yōu)勝劣汰機制篩選出具有研發(fā)優(yōu)勢企業(yè)與成熟工藝的產(chǎn)業(yè)化項目。不能夠過(guò)多干預的意思是，市場(chǎng)經(jīng)濟的單個(gè)主體難以左右經(jīng)濟發(fā)展趨勢從而成為市場(chǎng)經(jīng)濟浪潮中的決定性力量。
當前AAV基因治療甚至CGT產(chǎn)品大體上處于早期研發(fā)或探索性GMP中試工藝優(yōu)化階段，該領(lǐng)域具備快速上升的潛力，但是難于在短時(shí)期內產(chǎn)生規模化經(jīng)濟效益。至于擴大臨床應用范圍并拓展疾病適應癥類(lèi)型，面臨來(lái)自諸如產(chǎn)業(yè)配套、工藝研發(fā)、質(zhì)量標準、臨床監管等環(huán)節的制約，冰凍三尺非一日之寒。
我們應當分清主次、比較優(yōu)劣、權衡得失、發(fā)揮優(yōu)勢。AAV基因治療甚至CGT產(chǎn)品對應著(zhù)高投資風(fēng)險、高利潤回報、高技術(shù)門(mén)檻，歐美發(fā)達國家在整體上占據行業(yè)優(yōu)勢；前些年我國在該領(lǐng)域存在著(zhù)蜂擁而至并盲目攀比的投資現象，近年來(lái)快速滑坡甚至出現了類(lèi)似投資寒潮的跡象，反映出我國產(chǎn)業(yè)化投資普遍性地存在忽視關(guān)鍵技術(shù)積累并側重短期利潤回報的傾向。為走出困局，當養精蓄銳、韌性磨礪。”
小結
任何事物的發(fā)展都建立在需求與技術(shù)水平的基礎上，AAV基因療法亦不例外。AAV基因療法的價(jià)值毋庸置疑，如何讓理想照進(jìn)現實(shí)，將是其下一個(gè)課題。
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