2023年的冬天似乎分外得冷。

       從年初，資本寒冬席卷而來(lái)；到如今，也難以對“見(jiàn)底了嗎”的疑問(wèn)給予確定回答。醫藥人們在反腐、裁員、醫保、集采的多重挑戰中又度過(guò)了一年--一個(gè)進(jìn)取與被動(dòng)，希望與絕望，成就與失敗，理想與現實(shí)交織的年份。

       而在不明朗的基調之下，ADC的奇跡卻從2022年延續至今。當巨額交易/并購頻現，當Enhertu的銷(xiāo)售額正以100%+的增速向前狂奔，ADC似乎是當下為數不多的兼具風(fēng)險與收益確定性的創(chuàng )新路徑。

       12月11日，來(lái)自百利天恒全資子公司SystImmune與百時(shí)美施貴寶（BMS）之間的一樁重磅合作霸榜了當天各個(gè)媒體的頭條--84億美元交易總額！國產(chǎn)創(chuàng )新藥單項目出海交易新記錄！激蕩眾人心。

       交易所圍繞的標的藥物EGFRxHER3雙抗BL-B01D1，是全球第3個(gè)、國內第1個(gè)進(jìn)入臨床的雙抗ADC。在臨床試驗中，它已經(jīng)表現出優(yōu)于當前全球明星ADC產(chǎn)品Enhertu的療效。

       BL-B01D1交易概況

       圖片來(lái)源：藥渡數據庫

       2019年是ADC的分界點(diǎn)。在此之前，市場(chǎng)并未給予ADC太多信心，以至于當阿斯利康與第一三共就Enhertu開(kāi)發(fā)達成69億美元合作時(shí)，導致阿斯利康股價(jià)一度下跌。而百利天恒，卻在混沌尚未厘清的2015年開(kāi)始布局ADC。回望過(guò)去，可謂激進(jìn)又幸運。

       2019年底公布的II期研究結果，讓Enhertu一鳴驚人。而無(wú)論后來(lái)的科倫博泰、榮昌生物、百利天恒等在A(yíng)DC交易中分得海外一羹的明星企業(yè)，無(wú)疑都是早早進(jìn)入了ADC領(lǐng)域，因而當風(fēng)口突然來(lái)臨，他們能夠迅速抓住機遇。

       那么，下一個(gè)百利天恒又會(huì )在哪里？這個(gè)寒冬，我們需要春日的希望之聲。

       新功能推介

       當大洋彼岸成為國產(chǎn)創(chuàng )新藥的新征程之路，憑借強大的醫藥大數據聚合系統，藥渡數據庫在趨勢預測與數據挖掘領(lǐng)域，具有得天獨厚優(yōu)勢。

       近期，在原有基礎上，品種庫、批準&注冊庫兩大子庫“又又又一次”擴充了新板塊，分別加入了【百萬(wàn)活性分子】，以及【俄羅斯批準】、【愛(ài)爾蘭批準】的數據內容，為客戶(hù)提供更多選擇。

       品種庫

       新擴增的【百萬(wàn)活性分子】子庫，共納入了超2000萬(wàn)條藥物活性數據，涉及1.5萬(wàn)+靶點(diǎn)、8萬(wàn)+文獻、2000+專(zhuān)利；

       批準&注冊庫

       在原本的美歐日、加拿大與英國批準子庫基礎上，新增俄羅斯與愛(ài)爾蘭批準數據，包括產(chǎn)品劑型、規格、持證商、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等，更配有中英俄三語(yǔ)解讀。

       在受美制裁后，俄羅斯著(zhù)力發(fā)展進(jìn)口替代藥物，在出海大潮下，這是另一方天地。更多國家與地區的詳細批準數據，未來(lái)還將進(jìn)一步擴充，敬請期待！

       今日，藥渡數據庫發(fā)送12月免費體驗名額，請和我們一起，洞悉ADC的市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，挖掘下一個(gè)十億美元藥物！

       應用場(chǎng)景介紹

       ADC的市場(chǎng)格局如何，百利天恒的BL-B01D1如何脫穎而出，吸引BMS的目光？以下，我們將通過(guò)對【品種庫】與【批準庫】進(jìn)行檢索，來(lái)探索上述問(wèn)題的答案。

       1.市場(chǎng)格局縱覽-ADC競爭激烈，國內品種豐富

       目前全球范圍內已有15款ADC藥物上市，其中GSK/Seattle Genetics靶向BCMA的Blenrep因驗證性III期臨床失敗，已選擇在美退市。

       在【品種庫】的【全球藥物】子欄中，檢索ADC可搜索出當下所有在研/上市產(chǎn)品，內容可選擇圖列或數據可視化呈現。

       ADC開(kāi)發(fā)信息概覽

       圖片來(lái)源：藥渡數據庫

       由下圖可看，當前ADC藥物的競爭仍然激烈，有3款申請上市，有16款ADC處于臨床III期。可喜的是，從中我們看到了科倫藥業(yè)、康寧杰瑞、上海美雅珂、邁威、映恩生物、江蘇恒瑞、蘇州盛迪亞等國內企業(yè)占據了絕大篇幅。

       全球ADC臨床申請及后期臨床階段藥物

       圖片來(lái)源：藥渡數據庫

       立項數量一定程度上也來(lái)源于市場(chǎng)的追捧。

       在某些靶點(diǎn)上，國內企業(yè)ADC領(lǐng)域布局已走在行業(yè)先列。例如Seagen于2021年以共計26億美元引入榮昌生物的ADC新藥維迪西妥單抗，原因之一在于，在尿路上皮癌領(lǐng)域，海外相關(guān)ADC競爭壓力較少，已知目前海外僅有Padcev、Trodelvy兩款用于尿路上皮癌治療的ADC（維迪西妥單抗僅在國內上市）。

       從2021年-2023年，有多項國產(chǎn)ADC出海的重磅交易達成。其中，科倫博泰更是達到了百億美元以上總交易額，單項項目交易額最高的即是此次百利天恒的BL-B01D1。受讓方不乏BMS、默沙東、GSK等大型MNC，表明我國ADC藥物的研發(fā)實(shí)力得到了國際普遍認可。

       在【全球藥物】子欄下，我們可以查詢(xún)到相關(guān)的交易信息。在上側列表欄目中，可根據研發(fā)階段、交易流向進(jìn)行篩選。

       2021-2023年國產(chǎn)ADC項目license-out交易

       圖片來(lái)源：藥渡數據庫

       2.結構概覽-百利天恒做對了什么？

       結構決定特性

       百利天恒在的毒素、抗體、linker的選擇與搭配，共同構建了BL-B01D1效用的基礎。以小分子毒素來(lái)說(shuō)，百利天恒采用了具有自主知識產(chǎn)權的DNA拓撲異構酶I抑制劑ED04，通過(guò)破壞DNA結構，實(shí)現對腫瘤細胞的直接殺傷。

       在Enhertu的故事中，擊敗乳腺癌強勁對手Kadcyla（赫賽萊），甚至將其應用范圍拓展至HER2低表達，關(guān)鍵因素在于所選毒素分子帶來(lái)的明顯旁觀(guān)者效應。可見(jiàn)配件選擇的重要性。

       在【百萬(wàn)活性分子】子庫中，可以檢索ADC相關(guān)組成的活性分子。知道活性，在尚未批準臨床之前，我們就可以預測副作用，同時(shí)它還會(huì )提示我們新的適應癥開(kāi)發(fā)。

       左起ACT代碼分別為：L01ED04（抗腫瘤）、J01ED04（抗感染）、S01ED04（眼科）

       圖片來(lái)源：藥渡數據庫

       以布格替尼（Brigatinib，左起第一個(gè)）為例，在具體細分頁(yè)面可以檢索到它的結構參數、活性指標，以及相應的文獻與專(zhuān)利信息。

       無(wú)論是借船出海，還是自主出海或合作出海，在這個(gè)重IP的醫藥行業(yè)中，產(chǎn)品的專(zhuān)利布局可以說(shuō)是搭建起與監管部門(mén)、合作雙方的對話(huà)橋梁。

       在具體的活性分子頁(yè)面，我們可以檢索到詳細專(zhuān)利信息，點(diǎn)擊專(zhuān)利號可跳轉至ChEMBL數據庫，這是一個(gè)匯集了化學(xué)、生物活性和基因組數據的分子數據庫。

       臨床研究實(shí)力過(guò)硬

       值得注意的是，百利天恒的BL-B01D1是EGFRxHER3雙抗ADC的FIC藥物。

       區別于單抗ADC，雙抗ADC具有兩個(gè)不同的抗原識別位，因而可以結合兩種不同的靶抗原。使得靶向性更強，減少脫靶效應，增加安全性；另一方面，還可以促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內吞，提高毒素進(jìn)入細胞效率。

       這賦予了它在臨床中的應用優(yōu)勢。

       在BL-B01D1藥品頁(yè)面，在【藥物生命周期】子欄中，可以檢索到該藥物的在相關(guān)臨床適應癥中分別處于哪個(gè)階段，并可通過(guò)篩選器進(jìn)行條件篩選。

       BL-B01D1目前在鼻咽癌適應癥上進(jìn)展到III期階段，用于末線(xiàn)治療復發(fā)性或轉移性鼻咽癌，目前尚未招募患者，更多臨床研究數據也可參考【臨床試驗】及【臨床試驗結果】子欄。

       BL-B01D1處于II、III期臨床試驗甘特圖

       圖片來(lái)源：藥渡數據庫

       在2023年的ASCO會(huì )議上，百利天恒公布了FIH臨床數據。在【臨床試驗結果】子欄中，可以查詢(xún)到相關(guān)新聞稿件，并可直觀(guān)看到研究數據。

       在一項針對晚期實(shí)體瘤的劑量爬坡與拓展的臨床中，共有150名局部晚期或轉移性實(shí)體瘤患者入組，其中122名患者進(jìn)行了有效性的評估。BL-B01D1展現出了令人鼓舞的有效性。

       結果顯示：

       在EGFR突變型NSCLC患者（n=34）中，ORR=61.8%，DCR=91.2%；

       在EGFR野生型NSCLC患者（n=42）中，ORR=40.5%，DCR=95.2%。

       安全性方面，常見(jiàn)的TRAE有白細胞減少、中心粒細胞減少、貧血 、血小板減少等副反應，未觀(guān)察到間質(zhì)性肺炎。總體來(lái)說(shuō)耐受性良好。

       BL-B01D1臨床試驗詳情

       圖片來(lái)源：藥渡數據庫

       3.新市場(chǎng)一覽-俄羅斯、愛(ài)爾蘭的乘風(fēng)破浪

       藥渡批準庫在原本的主流子庫上新增加了【俄羅斯批準】與【愛(ài)爾蘭批準】子庫。以愛(ài)爾蘭為例， 可檢索到該市場(chǎng)上已經(jīng)獲批的ADC藥物信息，通過(guò)左側的篩選欄，可精準選擇。

       愛(ài)爾蘭ADC藥物批準概況

       圖片來(lái)源：藥渡數據庫

       而在俄羅斯市場(chǎng)，并未檢索到有關(guān)于A(yíng)DC上市藥物的信息，可見(jiàn)，這還是一片空白之地。當ADC在主流市場(chǎng)競爭白熱化時(shí)，放眼其他市場(chǎng)，未嘗不能尋找到一片藍海。

       俄羅斯醫藥市場(chǎng)規模正在穩步擴增。據俄羅斯媒體報道，2022年同比增幅27%，預計2030年俄醫藥市場(chǎng)規模將達4.5萬(wàn)億盧布，折合人民幣3500億元。

       根據俄羅斯咨詢(xún)公司“雅科夫和伙伴們”的研究報告，俄羅斯藥物活性成分對進(jìn)口的依賴(lài)程度達到了95%。俄將在未來(lái)2-4年的時(shí)間里投資200億-300億盧布研發(fā)藥物活性成分提純技術(shù)，大力推動(dòng)藥物活性成分國產(chǎn)化。預計到2030年，俄羅斯對進(jìn)口藥物活性成分的依賴(lài)有可能降至50%。

       俄羅斯ADC藥物批準概況

       圖片來(lái)源：藥渡數據庫

       總結

       國產(chǎn)ADC與海外藥企的合作可以說(shuō)是雙向奔赴。從需求端來(lái)說(shuō)，海外MNC擴充ADC管線(xiàn)的動(dòng)力仍然強勁，以Enhertu為例，無(wú)論是銷(xiāo)售的增長(cháng)還是療效的優(yōu)異，都帶來(lái)了很好的遐想空間，也預示著(zhù)未來(lái)這一賽道還將涌現更多大單品藥物。

       雖然ADC的興起時(shí)間較晚，但其究竟，還是屬于組合創(chuàng )新。國內藥企在成藥靶點(diǎn)、工藝改進(jìn)方面已經(jīng)積累了深厚的基礎和經(jīng)驗。可以看見(jiàn)的是，更多BIC藥物的浮現，但我們更期待的是，諸如BL-B01D1這類(lèi)FIC藥物的橫空出世。