降血脂藥可選藥物有很多，其中他汀類(lèi)藥物是臨床首選的藥物。但相當一部分患者接受他汀類(lèi)藥物治療后LDL-C不能達標或者不能耐受他汀的不良反應，心血管殘余風(fēng)險仍然很高。新型可注射降脂生物制劑PCSK9抑制劑的問(wèn)世，讓降血脂藥研發(fā)領(lǐng)域迎來(lái)新的突破。
目前，歐洲EMA和美國FDA已批準阿利西尤單抗（Alirocumab）、依洛尤單抗（Evolocumab）、諾華（Inclisiran）三種注射型PCSK9抑制劑上市。自2018年首 個(gè)PCSK9抑制劑在國內上市至今，PCSK9抑制劑均是外研藥物的天下，近日，首 款國產(chǎn)自研PCSK-9抑制劑獲批上市，終于打破進(jìn)口壟斷，一個(gè)全新的國產(chǎn)減脂藥物時(shí)代即將來(lái)臨。
降脂65%，信達生物搶位成功
8月16日，信達生物自主研發(fā)的PCSK-9抑制劑信必樂(lè )®（托萊西單抗注射液）獲得NMPA批準上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。
托萊西單抗能特異性結合PCSK-9分子，通過(guò)減少PCSK-9介導的低密度脂蛋白受體（LDLR）內吞來(lái)增加LDLR水平，進(jìn)而促進(jìn)LDL-C在肝臟內的降解，降低血漿中LDL-C，治療高脂血癥，降低心血管疾病風(fēng)險。
托萊西單抗是國內率先開(kāi)展長(cháng)期、大規模、隨機雙盲三期臨床研究的PCSK-9 抑制劑，根據公開(kāi)信息，早在2017年2月信達生物就提交了托萊西單抗的首 個(gè)臨床申請，之后陸續開(kāi)展CREDIT-2、CREDIT-1 和 CREDIT-4 多項臨床研究，均成功達到主要終點(diǎn)，并于2022 年6月向NMPA提交新藥上市申請，如今經(jīng)歷六年半時(shí)間，終于獲批上市。
此次獲批也是基于托萊西單抗三項III期臨床試驗（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的研究結果：與安慰劑相比，信必樂(lè )可降低LDL-C水平約57%~65%，且可維持長(cháng)期治療療效，長(cháng)間隔給藥（每6周一次）；此外，托萊西單抗還可明顯降低總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B及脂蛋白a水平。
托萊西單抗的降脂達標率高，整體安全性良好，且與目前已上的PCSK9抑制劑的不良反應相近，助力信達在恒瑞醫藥、康方生物、君實(shí)生物等多家同靶點(diǎn)的企業(yè)的首 款國產(chǎn)PCSK9抑制劑搶位戰中脫穎而出，成為國內首 款獲批的自主研發(fā)的PCSK-9單抗，也是實(shí)至名歸。
降脂后起新秀—PCSK9抑制劑
降血脂藥是通過(guò)阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出，激活脂蛋白代謝，促進(jìn)TG的水解，從而降低血漿TG或TC含量水平的藥品。
降血脂藥發(fā)展最早可以追溯至20世紀初期，距今已有100多年的歷史。臨床上可供選用的降脂藥物有許多種類(lèi)，主要包括為他汀類(lèi)藥物、貝斯特類(lèi)藥物、煙酸類(lèi)藥物、膽汁螯合劑、PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型）抑制劑等類(lèi)別。
其中，他汀類(lèi)藥物是目前降脂藥領(lǐng)域的主流用藥，他汀類(lèi)藥物降脂的機制主要通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，減少肝臟膽固醇（包括低密度脂蛋白）的合成，以實(shí)現降低膽固醇的作用。但是越來(lái)越多的臨床實(shí)踐表明，他汀類(lèi)藥物在治療動(dòng)脈粥樣硬化中存在一些問(wèn)題，包括單用他汀治療LDL-C達標率不高、他汀加倍劑量降脂療效有限、他汀不耐受、家族性高膽固醇血癥降膽固醇困難等。
2015年，首 個(gè)PCSK9抑制劑作為解決他汀類(lèi)藥物的一系列臨床難題的更安全、強效的新型降脂藥物應運而生，且一上市就備受青睞。PCSK9是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產(chǎn)生。PCSK9與肝細胞表面的LDL-R結合，形成LDL-C和LDL-R-PCSK9復合物，此復合物將在溶酶體內被一起降解，包括LDL-R，這樣就減少了LDL-R的再循環(huán)。PCSK9抗體能干擾PCSK9與LDL-R的結合，增加LDL-R的再循環(huán)，從而清除更多的LDL-C。
因此，相較于汀類(lèi)等傳統降血脂藥物，PCSK9抑制劑在實(shí)際應用中具備諸多優(yōu)勢：可以大幅減輕低密度膽固醇（LDL）水平，提供更佳療效；部分患者他汀類(lèi)藥物不耐受，可選擇PCSK9抑制劑為替代方案；PCSK9抑制劑降低心血管疾病風(fēng)險的能力和較低的肝腎毒性風(fēng)險，通過(guò)抑制 NF-kB 通道，減少血栓、炎癥、血管內皮細胞激活等急性冠狀動(dòng)脈綜合征風(fēng)險，安全性好、不良反應少，為降脂藥行業(yè)帶來(lái)了新的動(dòng)力。
PCSK9抑制劑是人類(lèi)當之無(wú)愧的降脂新武器，可以說(shuō)它的出現，是對他汀為王時(shí)代最的挑戰。當下，隨著(zhù)一款又一款新藥的問(wèn)世，PCSK9抑制劑在全球范圍內迎來(lái)高速發(fā)展期。
打破進(jìn)口壟斷，國產(chǎn)爆發(fā)期將至
根據《中國心血管健康與疾病報告（2021）》，中國成人血脂異常總體患病率高達40.4%，并呈上升趨勢；降低 LDL-C 水平可顯著(zhù)減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發(fā)病及死亡危險。但目前國內治療率尚不理想，基于國內外血脂異常管理指南對 PCSK9 抑制劑強效降低 LDL-C 水平的使用推薦，PCSK9 抑制劑具備廣闊的潛在市場(chǎng)空間。
據沙利文數據，2019年中國PCSK9抑制劑市場(chǎng)規模約為0.3億元，隨著(zhù)PCSK9抑制劑滲透率逐步提升，2023年中國市場(chǎng)有望突破10億元，2030年預計可達90億元。
截至目前，除剛獲批的信達生物的信必樂(lè )，全球還有3款PCSK9抑制劑獲批上市，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗注射液、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液和諾華Inclisiran。安進(jìn)的依洛尤單抗和賽諾菲的阿利西尤單抗分別于2018年7月和2019年12月在中國獲批上市。
其中，作為PCSK9抑制劑市場(chǎng)的先行者，安進(jìn)的依洛尤單抗在全球降脂市場(chǎng)如魚(yú)得水。2021年，全球PCSK9藥物銷(xiāo)量大幅增長(cháng)，創(chuàng )收規模達15.5億美元，其中依洛尤單抗銷(xiāo)售額11.17億美元，成為“重磅炸 彈”級藥物，2022年，依洛尤單抗持續增長(cháng)至12.96億美元，獨占超約70%的市場(chǎng)份額。
依洛尤單抗在國內上市后，也表現出強勁增長(cháng)勢頭，2019年國內實(shí)體藥店銷(xiāo)售額5014萬(wàn)元，此后銷(xiāo)售一路猛漲，2020年和2021年銷(xiāo)售額增幅分別為180.6%和146.4%，2021年銷(xiāo)售額達到近3.5億元，2022年銷(xiāo)售額突破4億元。
阿利西尤單抗在國內剛上市時(shí)銷(xiāo)售并沒(méi)有依洛尤單抗亮眼，2020年國內實(shí)體藥店銷(xiāo)售額僅為7249萬(wàn)元，但是2021年進(jìn)入國家醫保之后，快速放量，2021年實(shí)現了1.7億元銷(xiāo)售額，2022年中國公立醫療機構終端依洛尤單抗銷(xiāo)售額持續擴增，一舉突破2億元。
可以說(shuō)，從2018年至今，國內PCSK9抑制劑市場(chǎng)被安進(jìn)和賽諾菲壟斷。隨著(zhù)PCSK9抑制劑市場(chǎng)規模的不斷擴增，國內PCSK9 抑制劑賽道早就被聚集了眾多玩家，據不完全統計，關(guān)于PCSK9靶向新藥的在研項目已經(jīng)有超15個(gè)。
雖然信達生物摘得國產(chǎn)首 款頭銜，但是“前”有安進(jìn)和賽諾菲已率先搶占市場(chǎng)，且二者的兩款PCSK9抑制劑均已進(jìn)入醫保，未來(lái)將進(jìn)一步爭奪更多市場(chǎng)份額，“后”有分別來(lái)自君實(shí)生物、康方生物、恒瑞醫藥的3款 PCSK9 單抗目前也已經(jīng)提交NDA申請，據悉，君實(shí)生物的JS002上市申請于2023年4月獲得受，恒瑞醫藥的瑞卡西單抗、康方生物的伊努西單抗的上市申請都是于2023年6月獲受理，離上市均只有一步之遙。
值得注意的是，諾華也看上了中國降脂市場(chǎng)，其小干擾RNA（siRNA）藥物Inclisiran于2022年年底在國內申報上市。
國內已上市及NDA階段PCSK9抑制劑
圖片來(lái)源：公開(kāi)數據整理
此外，西威埃醫藥的口服小分子PCSK9抑制劑CVI-LM001、天廣實(shí)生物的PCSK9 單抗MIL86 也已在2 期臨床階段。
總之，信達生物面臨的是前后猛虎，后有追兵的處境，未來(lái)競爭勢必不輕松，但隨著(zhù)信必樂(lè )的到來(lái)，國內進(jìn)口PCSK9抑制劑的壟斷局面已被打破，未來(lái)一兩年，國內將至降脂藥物市場(chǎng)將迎來(lái)一場(chǎng)國產(chǎn)PCSK9抑制劑的洗禮，我們期待PCSK9抑制劑國產(chǎn)新時(shí)代的到來(lái)。
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