一款在研降壓藥RNAi藥物Zilebesiran的臨床1期試驗數據公布，其有效性可持續6個(gè)月，如果能夠研發(fā)成功，意味著(zhù)若該藥能夠上市，高血壓患者每年只需打兩針。一石激起千層浪，目前的傳統降壓藥對于治療高血壓的有效性及安全性已有大量循證醫學(xué)證據證實(shí)，多年來(lái)鮮有新的降壓藥面世，但科研界沒(méi)有停止追尋“超級降壓藥”的腳步。

       如今這一理想即將實(shí)現，屆時(shí)，700億傳統降壓藥市場(chǎng)將何去何從？

       市場(chǎng)規模與前景

       高血壓在日常生活中非常常見(jiàn)，是我國患病人數眾多的慢性病之一，由于知曉率低、治療率低，已成為城鄉居民心腦血管疾病死亡的最危險的因素。

       隨著(zhù)中國已進(jìn)入老齡化社會(huì )，正在進(jìn)入深度老齡化社會(huì )（65歲及以上人口占比超過(guò)14%），我國中老年人群高血壓患病率顯著(zhù)高于全人群患病率。隨著(zhù)老齡人口數量的上升，高血壓患者人數預計將在未來(lái)一段時(shí)間內進(jìn)一步攀升。根據灼識咨詢(xún)統計與預測，我國高血壓患病人數呈逐年上升趨勢，從1959年的5.1%增長(cháng)到2015年的23.2%，預計到2023年，我國將有3.52億高血壓患病人群，到2025年將達到3.65億人。

       中國高血壓患病人數

       圖片來(lái)源：灼識咨詢(xún)

       根據《中國高血壓防治指南》（2023年修訂版），高血壓的定義為患者收縮壓大于等于140mmHg或舒張壓大于等于90mmHg。

       高血壓的治療措施目前共有三種：生活方式干預、藥物治療和器械干預性療法。其中藥物治療是目前主要療法，藥物治療可以有效地控制血壓，但患者需要長(cháng)期堅持按療程服藥。

       過(guò)去，我國常用的傳統降壓藥包括鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACE）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、利尿劑、β受體阻滯劑、以及由上述藥物組成的復方制劑六大類(lèi)降壓藥物。在2023年版的《中國高血壓防治指南》中，新增了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）為新的一類(lèi)常用降壓藥物。

       根據灼識咨詢(xún)統計，2021年中國高血壓藥物市場(chǎng)規模約為704.28億元，其中占比最大的藥物品類(lèi)按次序排列分別為鈣通道阻滯劑（293.63億元）、高血壓復方藥物（138.74億元）、腎素-血管緊張素系統藥物（135.79億元）、β-受體阻滯劑（79.87億元）、α-受體阻滯劑等其他高血壓藥物（28.65億元）以及利尿劑（27.61億元）。

       在具體品種中，根據藥渡數據，2022年，硝苯地平、美托洛爾、左氨氯地平依次位列前三。

       2015-2021年中國降壓藥市場(chǎng)規模

       圖片來(lái)源：灼識咨詢(xún)

       作為國家集采重點(diǎn)對象，常用降壓藥幾乎被一網(wǎng)打盡。

       已開(kāi)展的八批集采中，降壓藥合計37個(gè)品種被納入。其中，ACE和ARB有12個(gè)品種納入，CCB有5個(gè)品種納入，β受體阻滯劑4個(gè)，其余為復方制劑和利尿劑等。集采的降壓藥劑型多樣，包括常釋劑型、緩釋劑型、控釋劑型和注射劑。

       歷次降壓藥集采目錄

       圖片制圖：藥渡數據

       面對700億降壓藥市場(chǎng)，國內外藥企都試圖分一杯羹，整個(gè)市場(chǎng)熱鬧非凡。中國降壓藥種類(lèi)和商業(yè)品牌眾多，根據藥渡數據統計，目前臨床上常用的降壓藥至少有172種，每類(lèi)藥物中又都包含十數種藥物及數十個(gè)商業(yè)品牌旗下產(chǎn)品。

       除了輝瑞、諾華、拜耳、默沙東、賽諾菲、阿斯利康等跨國藥企以外，近年來(lái)國內藥企也在角力賽道，包括諾泰生物、華潤雙鶴、揚子江藥業(yè)、施慧達藥業(yè)、華海藥業(yè)等都在發(fā)力賽道。

       降壓藥分類(lèi)TOP3

       血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑

       血管緊張素轉化酶抑制劑的作用機理為通過(guò)抑制血管緊張素轉化酶活性進(jìn)而減少血管緊張素I至血管緊張素II的轉化，使血管舒張以及血容量減少，從而降低血壓。常見(jiàn)的ACE藥物包括貝那普利、依那普利、賴(lài)諾普利及喹那普利等，市場(chǎng)俗稱(chēng)“普利類(lèi)”降壓藥。

       曾幾何時(shí)，普利類(lèi)降壓藥曾經(jīng)風(fēng)靡中華大地，在十余年前，普利類(lèi)降壓藥是高血壓患者的不二之選。而且普利類(lèi)是降壓藥品類(lèi)中數量最多的藥物，多達15種。

       但是普利類(lèi)降壓藥在中國人身上有一個(gè)常見(jiàn)的不良反應：咳嗽。文獻報道該不良反應發(fā)生率為10%～30%不等，與給藥的劑量無(wú)關(guān)，并隨著(zhù)用藥時(shí)間的延長(cháng)癥狀也不呈緩解趨勢。表現為無(wú)痰干咳，癥狀可以相當嚴重而影響患者的正常生活，部分患者因此不能耐受ACE治療。

       截至目前，包括福辛普利、賴(lài)諾普利、依那普利、培哚普利、卡托普利、貝那普利6種普利類(lèi)藥物已進(jìn)入集采。

       根據藥渡數據，2022年，普利類(lèi)降壓藥在中國的銷(xiāo)量TOP3分別為貝那普利、依那普利和雷米普利。其中，貝那普利銷(xiāo)售3.08億元，下降51.5%；依那普利銷(xiāo)售1.23億元，下降22.93%；雷米普利銷(xiāo)售1.2億元，增長(cháng)2.38%。

       貝那普利市占率較為均衡，諾華占36.64%，新亞藥業(yè)占29.90%，信立泰占24.50%；依那普利則被揚子江一家占據絕大部分市場(chǎng)份額，達93.4%；雷米普利由龍燈瑞迪制藥和德國安萬(wàn)特醫藥瓜分，分別占85.66%和14.34%。

       圖片制圖：藥渡數據

       血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）

       血管緊張素II受體拮抗劑屬于針對腎素-血管緊張素系統的藥物，ARB主要通過(guò)阻斷血管緊張素1型受體（AT1）的激活來(lái)阻斷血管緊張素II的縮血管作用，起到降低血壓的效果。常見(jiàn)的ARB藥物包括纈沙坦、厄貝沙坦及替米沙坦等，市場(chǎng)俗稱(chēng)“沙坦類(lèi)”降壓藥。

       沙坦類(lèi)降壓藥是個(gè)大家族，從1995年第一個(gè)沙坦類(lèi)降壓藥氯沙坦上市，到2021年美阿沙坦鉀上市，不同藥物的上市時(shí)間橫跨20余年。氯沙坦作為第一個(gè)沙坦類(lèi)降壓藥，取得了令人意外的成績(jì)，截止至2005年，氯沙坦上市的年均銷(xiāo)售額為30億美元，成為名副其實(shí)的“重磅炸 彈”。其后以氯沙坦為模板，又陸續誕生了纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、阿利沙坦等。

       集采來(lái)臨，沙坦類(lèi)遭遇大規模重創(chuàng )。氯沙坦、厄貝沙坦在第一批試點(diǎn)擴圍納入集采，奧美沙坦、坎地沙坦第二批進(jìn)入，纈沙坦第三批，替米沙坦第五批。

       根據藥渡數據，2022年，沙坦類(lèi)降壓藥在中國的銷(xiāo)量TOP3分別是阿利沙坦、氯沙坦和厄貝沙坦。其中，阿利沙坦銷(xiāo)售7.85億元，下降15.48%；氯沙坦銷(xiāo)售6.72億元，增長(cháng)8.13%；厄貝沙坦銷(xiāo)售6.46億元，下降1.35%。

       阿利沙坦目前依然是信立泰的獨家產(chǎn)品，該產(chǎn)品于2017年7月首次進(jìn)入醫保，并于2021年成功續約，但代價(jià)為降幅29%；氯沙坦方面，華海藥業(yè)依然主導市場(chǎng)，市占率65.92%，原研藥企默沙東占29.6%；厄貝沙坦方面，原研藥企賽諾菲占據主要市場(chǎng)份額，達40.78%，其余國產(chǎn)藥企市占率接近，恒瑞醫藥占18.88%、華海藥業(yè)占16.99%、瀚暉制藥占14.81%。

       圖片制圖：藥渡數據

       鈣離子通道阻滯劑（CCB）

       鈣離子通道阻滯劑可以通過(guò)阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道抑制細胞外鈣離子內流，使細胞內鈣離子水平降低而引起血管舒張，心肌收縮力減低等變化，而使血壓降低。常見(jiàn)的CCB包括雙氫吡啶類(lèi)的硝苯地平與氨氯地平、苯噻氮卓類(lèi)的地爾硫卓、以及苯烷胺類(lèi)的維拉帕米等，目前是我國高血壓患者用量最大的一類(lèi)降壓藥，市場(chǎng)俗稱(chēng)“地平類(lèi)”降壓藥。

       地平類(lèi)藥物最早合成于1882年，1975年硝苯地平作為一種抗高血壓和抗心臟病藥物投入到臨床使用，到目前為止地平類(lèi)藥物已經(jīng)發(fā)展了四代。第一代為硝苯地平，使用時(shí)間最長(cháng)、最常見(jiàn)、見(jiàn)效快；第二代常見(jiàn)的有尼索地平、尼莫地平、尼群地平、鹽酸尼卡地平等；第三代代表藥物是氨氯地平，常用的還有拉西地平、樂(lè )卡地平；第四代主要為西尼地平，1995年在日本首次上市。

       集采方面，氨氯地平是最早進(jìn)入集采的地平類(lèi)降壓藥，集采后的藥價(jià)5mg規格每片只要幾分錢(qián)；第七批國采在降血壓領(lǐng)域首次納入緩控釋劑型，硝苯地平緩釋片最低中標價(jià)為2.1元，每片僅0.042元，與最高有效申報價(jià)相比，降幅超過(guò)90%；硝苯地平控釋片降價(jià)58%；非洛地平緩釋片第八批集采被納入，共有7家企業(yè)在不同地區的集采中中標，中標價(jià)每片不超過(guò)0.4元；左旋氨氯地平也出現在第八批集采目錄中。

       根據藥渡數據，2022年，地平類(lèi)降壓藥在中國的銷(xiāo)量TOP3分別是硝苯地平、左旋氨氯地平和非洛地平。其中，硝苯地平包含硝苯地平常釋片、緩釋片和控釋片，銷(xiāo)售額高達47.63億元，增長(cháng)2.32%；左旋氨氯地平銷(xiāo)售22.62億元，增長(cháng)6.89%；非洛地平銷(xiāo)售15.92億元，增長(cháng)8.64%。

       值得一提的是，氨氯地平雖然未躋身TOP3，但也取得15.66億元的好成績(jì)，增長(cháng)19.11%。

       硝苯地平的市場(chǎng)中，拜耳占據了75.56%市場(chǎng)份額，其余國產(chǎn)藥企僅占1%-9%，無(wú)法對拜耳形成挑戰；左旋氨氯地平方面，施慧達藥業(yè)占44.20%、石藥歐意占25.23%、昂利康制藥占13.12%等；非洛地平方面，由阿斯利康占據大部分市場(chǎng)，達77.88%，立方制藥占15.68%。不過(guò)集采后硝苯地平和非洛地平外資主導的市場(chǎng)格局應該會(huì )有所改觀(guān)。

       圖片制圖：藥渡數據

       β-受體阻滯劑（β-blockers）

       腎上腺素是人體內參與血壓調節的重要激素，其受體分布于大部分交感神經(jīng)節后纖維所支配的效應器細胞膜上，包括β1受體、β2受體和β3受體三種。β受體阻滯劑可以選擇性地與β腎上腺素受體結合、從而拮抗神經(jīng)遞質(zhì)和兒茶酚胺對β受體的激動(dòng)作用，舒張血管，降低心肌收縮力，從而降低血壓。常見(jiàn)的β受體阻滯劑包括美托洛爾、艾司洛爾及阿羅洛爾等，市場(chǎng)俗稱(chēng)“洛爾類(lèi)”降壓藥。

       β-受體阻滯劑發(fā)展到今天已經(jīng)有三代。最早的β-受體阻滯劑是普萘洛爾一類(lèi)，這類(lèi)藥對β受體沒(méi)有選擇性，一律阻斷，就會(huì )同時(shí)阻斷β1和β2受體，會(huì )引起嚴重的哮喘發(fā)作，現在這類(lèi)藥已不常用。

       第二代β-受體阻滯劑目前最常用，包括美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾等。這類(lèi)藥對β1受體有高度選擇性，專(zhuān)門(mén)阻滯β1受體，對β2受體影響很小；第三代β-受體阻滯劑是對β受體和α受體都有阻滯作用的α、β受體阻滯劑，如阿羅洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛等。

       經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐和研究發(fā)現，β-受體阻滯劑在抑制心肌收縮力的同時(shí)可以調節β-受體，并最終改善心衰，因此還成為了治療心衰的良藥。β-受體阻滯劑的發(fā)明者因此獲得了1988年的諾貝爾生理獎。

       洛爾類(lèi)降壓藥目前只有美托洛爾和比索洛爾被納入集采。

       根據藥渡數據，2022年，洛爾類(lèi)降壓藥在中國的銷(xiāo)量TOP3為美托洛爾、比索洛爾和阿羅洛爾。其中，美托洛爾銷(xiāo)售34億元，增長(cháng)6.36%；比索洛爾銷(xiāo)售6.27億元，增長(cháng)22.21%；阿羅洛爾銷(xiāo)售2.3億元，增長(cháng)12.49%。

       美托洛爾整個(gè)市場(chǎng)幾乎被阿斯利康壟斷，市占率高達93.74%；比索洛爾方面，默克占42.57%，苑東生物緊追其后，占35.46%，華素制藥占21.43%；阿羅洛爾則被住友制藥獨家占有，不過(guò)格瑞藥業(yè)和苑東生物仿制藥已獲批上市，相信很快會(huì )打破現有格局。

       圖片制圖：藥渡數據

       血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）

       血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）被指南推薦為新一類(lèi)常用降壓藥物，首先在于其具有區別于其他五類(lèi)常用藥物的新機制。ARNI具有獨特的雙重調節機制，可在增強利鈉肽系統的同時(shí)抑制RAAS系統，即抑制升壓同時(shí)兼備強化降壓作用。

       沙庫巴曲纈沙坦作為首 個(gè)ARNI藥物已取得諸多有效循證依據，于2021年獲批原發(fā)性高血壓適應癥。沙庫巴曲可通過(guò)增強利鈉肽系統實(shí)現血管擴張，利鈉利尿，抑制交感神經(jīng)系統及利鈉肽及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）活性；纈沙坦可抑制RAAS系統，抑制血壓上升及交感神經(jīng)系統活性，抑制水鈉潴留。二者聯(lián)合應用可以有效抑制纖維化及心肌細胞肥大增生。

       在強效降壓方面，中國科學(xué)院院士、復旦大學(xué)附屬中山醫院葛均波院士公布Meta分析也是首 個(gè)比較ARNI和傳統5大類(lèi)降壓藥物降壓療效的證據。該研究納入了64項隨機對照試驗，其結果顯示，治療8周后，ARNI降低診室收縮壓（SBP）的幅度達16.8 mmHg，優(yōu)于5大類(lèi)傳統降壓藥。

       在中國大陸，沙庫巴曲纈沙坦僅有原研廠(chǎng)家諾華一家生產(chǎn)銷(xiāo)售，該藥已進(jìn)入國家醫保目錄。根據藥渡數據，2022年，沙庫巴曲纈沙坦在中國的銷(xiāo)售額達28.3億元，增長(cháng)13.29%。隨著(zhù)進(jìn)入指南推薦藥物，沙庫巴曲纈沙坦銷(xiāo)量預計將進(jìn)入新一輪增長(cháng)。

       目前，國內已有20家藥企提交沙庫巴曲纈沙坦上市申請，爭奪“首仿”，包括正大天晴、齊魯藥業(yè)、科倫藥業(yè)等。

       沙庫巴曲纈沙坦在中國銷(xiāo)量趨勢圖

       圖片來(lái)源：藥渡數據

       復方制劑

       高血壓患者在選擇藥物治療時(shí)，初始一般是首選單一藥物來(lái)控制血壓，但當一種藥物無(wú)法將血壓控制至目標值時(shí)，就需要考慮使用兩種或是多種藥物聯(lián)合用藥以控制血壓。因此，復方藥物應運而生，其可通過(guò)特殊的制劑方法將不同作用機理的降壓藥物制作在一個(gè)藥片中，做到機制互補、增強療效及減少不良反應。此外，復方制劑降壓藥還可以兼顧控制高血壓以外的多重危險因素，如聯(lián)合抗血小板、血脂調節藥物等共同使用。

       單片復方降壓藥是降壓藥聯(lián)合用藥的經(jīng)典用藥，制作成復方制劑，服用更加便捷，降壓效果也具有更好的協(xié)同作用，如沙坦類(lèi)藥物加利尿劑的組合，以及沙坦類(lèi)藥物加地平類(lèi)藥物的組合等，不但能夠達到更強的降壓效果，還能夠有助于降低不良反應風(fēng)險。

       市場(chǎng)上復方降壓藥已出現多個(gè)品種，氨氯地平貝那普利、纈沙坦氨氯地平、氨氯地平培哚普利、貝那普利氫氯噻嗪、培哚普利吲達帕胺、尼群洛爾等。近年來(lái)傳統復方制劑的使用在減少，而新型單片復方制劑的使用逐漸增多，應用最廣泛的單片復方制劑包括有普利/沙坦+利尿劑，普利/沙坦+地平等。

       目前已有3個(gè)單片復方降壓藥進(jìn)入了集采目錄，分別是厄貝沙坦氫氯噻嗪（第一批），纈沙坦氨氯地平（第四批）以及纈沙坦氫氯噻嗪（第四批）。

       根據藥渡數據，2022年，復方降壓藥在中國銷(xiāo)量TOP5分別為纈沙坦氨氯地平、氨氯地平貝那普利、纈沙坦氫氯噻嗪。其中，纈沙坦氨氯地平銷(xiāo)售12.46億元，下降17.18%；氨氯地平貝那普利銷(xiāo)售9.91億元，增長(cháng)16.68%；纈沙坦氫氯噻嗪銷(xiāo)售5.83億元，增長(cháng)2.41%。

       纈沙坦氨氯地平的市占率中，諾華占近半壁江山，達45.33%，花園藥業(yè)占35.26%，恒瑞醫藥占16.79%；氨氯地平貝那普利方面，由揚子江藥業(yè)和地奧制藥瓜分市場(chǎng)，市占率分別為59.15%和40.85%；纈沙坦氫氯噻嗪國產(chǎn)藥企占大頭，華潤賽科藥業(yè)占43.91%，百奧藥業(yè)占34.57%，諾華占17.17%。

       圖片制圖：藥渡數據

       利尿劑

       利尿劑主要通過(guò)利鈉排尿、降低容量負荷而發(fā)揮降壓作用，視患者情況會(huì )使用不同種類(lèi)的利尿劑進(jìn)行治療。常見(jiàn)的利尿劑包括噻嗪類(lèi)的氫氯噻嗪與吲達帕胺、髓袢利尿劑類(lèi)的托拉塞米與呋塞米、以及保鉀利尿劑類(lèi)的氨苯喋啶與阿米洛利等藥物。

       利尿劑是最早上市的降壓藥，價(jià)格低廉，療效明顯，對于老年人，吃鹽多，肥胖，合并心衰，腦卒中的病人比較適合。但是利尿劑不良反應較多，可能導致低血鉀，低血鈉，血尿酸，血糖，血脂紊亂、尿酸升高等，并且單用降壓效果不理想，所以通常很少單獨使用。

       除吲達帕胺能單獨應用外，其它利尿劑常常作為單片復方制劑的成分而應用。利尿劑單方還用于其他疾病的治療，因此銷(xiāo)售量統計并無(wú)實(shí)際意義，在此不再贅述。

       其他高血壓藥物

       除上述藥物外，烏拉地爾（α1受體阻滯劑）、多沙唑嗪（α1受體阻滯劑）、可樂(lè )定（刺激腦干α2受體以降低交感神經(jīng)從中樞神經(jīng)系統的傳出）及波生坦（內皮素受體拮抗劑ERA）等藥物也被廣泛應用于高血壓治療，但由于副作用或適用患者群體有限等原因并不被推薦作為常規使用藥物。

       結語(yǔ)

       事實(shí)上，傳統降壓藥在面臨新療法挑戰的同時(shí)，也正在面臨來(lái)自器械和手術(shù)技術(shù)的挑戰。其中，腎神經(jīng)阻斷術(shù)（RDN）是一種新興的高血壓非藥物治療技術(shù)，通過(guò)微創(chuàng )介入手段消融腎動(dòng)脈周?chē)窠?jīng)從而起到降壓作用，相關(guān)臨床證據正在不斷豐富，正在成為越來(lái)越流行的治療高血壓方式。因此，雖然目前降壓藥市場(chǎng)仍舊在不斷擴容，但隨著(zhù)新療法新技術(shù)的沖擊，估計整個(gè)傳統降壓藥規模距離頂峰已經(jīng)不遠了。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。