為什么注重技術(shù)研發(fā)？《長(cháng)期主義》作者高德威，在書(shū)中提到：

       我們當時(shí)已經(jīng)陷入一種“下降螺旋”，缺乏足夠的新產(chǎn)品驅動(dòng)銷(xiāo)售，現有產(chǎn)品線(xiàn)則出現老化，于是我們的營(yíng)收出現下降。為了促進(jìn)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，我們每年都在不斷地增加開(kāi)支。

       也就是說(shuō)，他認為技術(shù)研發(fā)是對抗“下降螺旋”的手段。的確如此，中國制藥行業(yè)的發(fā)展，就上演了一種“上升螺旋”。

       一開(kāi)始，在政策、資金的支持下，大量biotech出現，它們基于自己的技術(shù)、資源以及對行業(yè)的認知，開(kāi)始以不同的模式進(jìn)行創(chuàng )新布局，想要不斷向上。

       但在上升過(guò)程中，一些biotech由于各種原因掉隊；與此同時(shí)，也有少部分biotech迎來(lái)自己的蛻變節點(diǎn)，新藥上市并成功打通商業(yè)化路徑，躍遷為biopharma。

       這是創(chuàng )新生態(tài)成熟向上的標志，但并非終點(diǎn)。

       少數的biopharma，始終保持向上的沖勁，嘗試新的升級路徑。在不斷做大已上市藥物的銷(xiāo)售規模同時(shí)，它們嘗試進(jìn)入新領(lǐng)域，出海、在新靶點(diǎn)卡位等等，拓寬航路、做深價(jià)值。

       不難預測，這些少數者將真正脫穎而出，形成其他企業(yè)難以模仿復制的競爭力，最終以強者的姿態(tài)在全球市場(chǎng)乘風(fēng)破浪。

       / 01 /

       進(jìn)擊高價(jià)值的新領(lǐng)域

       正值財報季，剛剛公布半年報的基石藥業(yè)，為我們提供了一些來(lái)自一線(xiàn)企業(yè)的深邃觀(guān)察。透過(guò)財報，我們可以很明顯感受到，這家biopharma的“沖勁”。

       得益于產(chǎn)品端與商業(yè)化端的多重優(yōu)勢，基石藥業(yè)的收入繼續爆發(fā)。上半年，公司收入為2.615億元，包括藥品銷(xiāo)售收入2.469億元、舒格利單抗特許權使用費收入1460萬(wàn)元。其中，藥品銷(xiāo)售收入同比增長(cháng)率達到53%。

       如上圖所示，從適應癥拓展情況來(lái)看，基石藥業(yè)現有商業(yè)化藥物都有極大的提升空間。但其真實(shí)價(jià)值，又絕不僅僅被上述適應癥所定義。

       在新領(lǐng)域，基石藥業(yè)已有諸多探索布局。

       一方面，是關(guān)于商業(yè)化領(lǐng)域的新探索。在全球PD-(L)1市場(chǎng)，基石藥業(yè)的舒格利單抗適應癥布局方面具有競爭優(yōu)勢，其在III期和IV期肺癌、淋巴瘤、胃癌、食管鱗癌等領(lǐng)域均已成功完成注冊性臨床。更重要的是，舒格利單抗已公布了諸多高質(zhì)量的臨床數據。因此，基石藥業(yè)正在加速推進(jìn)舒格利單抗出海。截至目前，舒格利單抗IV期非小細胞肺癌適應癥的上市許可申請正在英國藥品和健康產(chǎn)品管理局、歐洲藥品管理局審評中，目前進(jìn)展順利，并于近日收到歐洲藥品管理局的臨床試驗核查通知，預計將在2024年上半年獲批；復發(fā)/難治性結外NK/T細胞淋巴瘤的注冊路徑，也已經(jīng)與美國FDA達成一致。

       另一方面，則是在研發(fā)領(lǐng)域的新探索。過(guò)去幾年，基石藥業(yè)管線(xiàn)升級的2.0戰略不斷提速，并且，公司已經(jīng)先知先覺(jué)地布局了當前火熱的ADC藥物。

       基石藥業(yè)的靶向ROR1的ADC藥物CS5001，目前正在美國、澳洲和中國大陸開(kāi)展I期臨床試驗，預計今年年底更新臨床安全性和有效性數據。

       很顯然，對于創(chuàng )新藥企而言，銷(xiāo)售額數字只是浮出水面的冰山一角，而支撐整座冰山的是藏在水下的一個(gè)個(gè)精密運轉的體系。只有兩者相結合，才能真正窺探一家企業(yè)的價(jià)值所在。

       / 02 /

       基于實(shí)力的顛覆者

       創(chuàng )新藥競爭的本質(zhì)，是創(chuàng )造綜合效果更好的藥物。技術(shù)實(shí)力是創(chuàng )新藥公司最底層的能力，它決定一切。而少部分國內創(chuàng )新藥企，之所以能夠處于“上升螺旋”通道的核心原因在于，不僅持續布局新領(lǐng)域，并且有能力不斷勝出。

       這在A(yíng)DC領(lǐng)域展現的淋漓盡致。除了熱門(mén)的HER2等靶點(diǎn)外，ADC藥物的研發(fā)還覆蓋諸多潛力藍海靶點(diǎn)。如下圖所示，包括ROR1等靶點(diǎn)都進(jìn)入即將被驗證階段，處于爆發(fā)前夕。

       而在這些即將被驗證的新藍海靶點(diǎn)中，個(gè)別國內藥企具備顛覆實(shí)力。以上圖提到的ROR1靶點(diǎn)為例。從進(jìn)度來(lái)看，基石藥業(yè)的ROR1 ADC藥物CS5001處于全球前二的位置。而在國內來(lái)看，CS5001則是進(jìn)度最居前的ROR1 ADC。

       與此同時(shí)，BIC的潛力賦予了CS5001更大的想象空間。

       雖然ADC的概念看起來(lái)簡(jiǎn)單明了,但開(kāi)發(fā)安全有效的ADC極具挑戰性。目前看，CS5001在技術(shù)層面具備潛在優(yōu)勢。

       首先，抗體的選擇占據優(yōu)勢。

       不管是VelosBio101還是NBE-002，選用的都是類(lèi)人源化抗體，而CS5001選擇的則是全人源化抗體。這也使得，CS5001具有更低免疫原性的潛在優(yōu)勢，安全性方面占據優(yōu)勢。

       其次，偶聯(lián)方式帶來(lái)更優(yōu)可能。

       ADC藥物如何組合在一起大有講究。在第一、二代ADC中，多采用隨機偶聯(lián)的方法將各部件拼裝起來(lái)，這樣的缺點(diǎn)明顯，會(huì )導致“生物導 彈”ADC所連接的毒素“彈頭”數量不均，也就是藥物抗體比(DAR)不穩定。有的導 彈攜帶8個(gè)彈頭，有的子 彈不帶彈頭，最終會(huì )使得導 彈整體的殺傷能力極不穩定，也將ADC的治療窗限制在很窄的范圍內。

       這也是VelosBio101存在的潛在問(wèn)題。如下圖所示，VelosBio101的DAR分布極廣，其中帶有4個(gè)抗體的藥物占比最高，也僅為40%。

       而CS5001則是通過(guò)酶催化技術(shù)實(shí)現定點(diǎn)偶聯(lián)，即在抗體序列中插入可以被一些專(zhuān)門(mén)酶識別的特定氨基酸標志物，使得毒素可以與抗體有選擇性進(jìn)行連接。

       基石藥業(yè)合作伙伴此前公布的研究論文顯示，該方法催化效率達到了95%以上。這也使得，CS5001的DAR可以均勻地達到2的水準。

       最后，則是連接子的優(yōu)化和前藥的設計，為公司帶來(lái)了潛在更寬的安全窗口。

       一款優(yōu)秀的連接子，理論上需要具備兩個(gè)特點(diǎn)：既要在血液中不能斷裂，又要在入腫瘤細胞后馬上斷裂。

       但從此前的研發(fā)經(jīng)歷來(lái)看，達成這一目標并不容易。

       NBE-002雖然也采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，使藥物的DRA達到了均勻的水準，但在連接子方面為了規避毒性問(wèn)題，采用了不可裂解的連接子。這讓其失去了“旁觀(guān)者效應”，從而可能讓臨床效果有所損失。

       所謂“旁觀(guān)者效應”，指的是藥物在腫瘤細胞釋放后，可以打擊腫瘤細胞周?chē)募毎海瑥亩鴰?lái)更深入的治療效果。大家都知道，DS8201就是基于這一設計，覆蓋了HER2低表達人群。

       而CS5001通過(guò)極為巧妙的“雙控”機制，在采用可斷裂連接子的同時(shí)，又具有極 佳的安全性：

       CS5001只在到達腫瘤后，被腫瘤細胞內吞后，其連接子被在腫瘤微環(huán)境中高表達的溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割，從而釋放PBD前毒素；

       繼而，PBD前毒素繼續被溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割，才會(huì )釋放游離PBD毒素，起到對腫瘤細胞的打擊。

       不管是CS5001的連接子還是前毒素載荷，都只有在腫瘤微環(huán)境中高度表達的酶切割之后才會(huì )發(fā)揮作用。

       也就是說(shuō)，技術(shù)創(chuàng )新，為CS5001帶來(lái)減毒增效的可能。

       一方面，CS5001可以有效減少與傳統PBD載荷有關(guān)的毒性問(wèn)題，從而獲得更大的安全窗口，能以更高的劑量實(shí)現更好的療效；另一方面，可斷裂連接子的設計，也給CS5001帶來(lái)“旁觀(guān)者效應”的好處，這表明ROR1異質(zhì)性/低表達的實(shí)體瘤也可能受益。

       總的來(lái)看，CS5001無(wú)疑具有超越前輩的潛力。而這，也恰恰是國內藥企當前的一個(gè)縮影。

       / 03 /

       中國藥企的激進(jìn)時(shí)刻

       當創(chuàng )新藥企前瞻性的戰略布局，碰上技術(shù)硬實(shí)力的支撐，會(huì )發(fā)生什么？

       答案顯而易見(jiàn)：新領(lǐng)域的布局，推動(dòng)藥企實(shí)現更大的價(jià)值，進(jìn)而有能力去布局更多更有前景的市場(chǎng)。基石藥業(yè)，已經(jīng)處于這一“上升螺旋”之中。

       舒格利單抗的出海，已經(jīng)為公司埋下一個(gè)不容忽視的彩蛋。僅在英國和歐洲市場(chǎng)，PD-(L)1市場(chǎng)潛在規模接近200億美金。

       如今，舒格利單抗有望成為首 個(gè)登陸歐洲、英國的國產(chǎn)PD-(L)1，無(wú)疑具有給基石藥業(yè)帶來(lái)不菲回報的潛力。

       而CS5001的持續推進(jìn)，更是給公司埋下了爆發(fā)的伏筆。在腫瘤領(lǐng)域，ROR1具有極為極 佳的潛力。

       ROR1蛋白在正常血液淋巴細胞和成人組織中基本不存在，而在血液腫瘤和諸多實(shí)體瘤中高表達。這凸顯了兩點(diǎn)：其一，其成藥阻力較小；其二，潛力極 佳，因為其具有針對多個(gè)癌種的可能性。

       例如，其在三陰性乳腺癌領(lǐng)域就展現了極為突出的治療潛力。要知道，三陰性乳腺癌有效治療手段稀缺，這也進(jìn)一步凸顯了ROR1 ADC藥物的潛在價(jià)值。

       西南證券研報顯示，ROR1針對的適應癥，在全球每年發(fā)病超過(guò)300萬(wàn)例，成藥的潛在市場(chǎng)規模超過(guò)百億美金。

       與此同時(shí)，ROR1 ADC藥物在單藥突圍的同時(shí)，還有與其它藥物聯(lián)用的潛力。例如，基石藥業(yè)在臨床前探索中便發(fā)現，CS5001與PD-1單抗聯(lián)用時(shí)可協(xié)同抑制腫瘤生長(cháng)。這意味著(zhù)，ROR1 ADC藥物潛在的應用場(chǎng)景極為廣泛，對應的天花板更不容小覷。

       與ROR1 ADC藥物具有類(lèi)似特點(diǎn)的Trop2 ADC藥物Trodelvy，便在2020年被吉利德以210億美金的價(jià)格收入囊中。

       實(shí)際上，海外巨頭們早已重金布局ROR1 ADC藥物。2020年，默沙東、勃林格殷格翰相繼引進(jìn)VelosBio101、NBE-002。雖然當時(shí)兩款藥物均處于早期，但價(jià)格依然不菲，比如默沙東收購VelosBio101的價(jià)格，達到27.5億美金。

       如今，ROR1 ADC的身價(jià)必然進(jìn)一步水漲船高。畢竟，近年來(lái)隨著(zhù)熱度的飆升，ADC資產(chǎn)的價(jià)格持續上漲。而相比于大部分靶點(diǎn)，ROR1 ADC入局者依然不多，競爭格局依然良好。

       根據基石藥業(yè)計劃，其將于2024年啟動(dòng)CS5001注冊計劃。這也意味著(zhù)，CS5001價(jià)值的兌現節點(diǎn)越來(lái)越臨近，這也將加速基石藥業(yè)的上升的速度。

       當然，處于“上升螺旋”加速通道之中的國內藥企不在少數。不知不覺(jué)中，曾經(jīng)被視為全球醫藥產(chǎn)業(yè)欠發(fā)達領(lǐng)域的中國創(chuàng )新藥，正迎來(lái)一場(chǎng)前所未有的激進(jìn)時(shí)刻。