等待著(zhù)Trop2靶點(diǎn)的會(huì )是怎樣一個(gè)未來(lái)？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，似乎沒(méi)人說(shuō)得清。畢竟，當下的Trop2 ADC領(lǐng)域充滿(mǎn)割裂。

       一面，是狂飆的Trodelvy。

       即便外界對這個(gè)全球首 款 Trop2 ADC藥物爭議滿(mǎn)滿(mǎn)，有人覺(jué)得它的效果有待加強，還有人覺(jué)得它的安全性不夠完 美。但這一切都沒(méi)能阻止Trodelvy的狂飆，二季度Trodelvy銷(xiāo)售額2.6億美元，同比增長(cháng)63%。

       另一面，是讓人大失所望的DS-1062。

       與ADC王 者DS-8201一脈相傳的DS-1062，此前被市場(chǎng)寄予了厚重的希望。人們希望它能像DS-8201一樣，顛覆非小細胞肺癌(NSCLC)的治療格局。但現實(shí)的情況是，目前無(wú)論是從療效還是從安全性上來(lái)看，DS-1062的表現都無(wú)法滿(mǎn)足人們的想象。

       在這樣割裂的局面下，Trop2的前路是陷阱還是餡餅，無(wú)人知曉。

       唯一確定的是，作為HER2之后ADC最為火爆的靶點(diǎn)之一，TROP-2已經(jīng)吸引了全球大大小小無(wú)數的藥企入局，這必將是一場(chǎng)殘酷的競爭。

       / 01 /

       無(wú)法忽視的毒性問(wèn)題

       7月初，阿斯利康/第一三共研發(fā)的TROP2 ADC產(chǎn)品DS-1062用于晚期NSCLC患者的III期臨床試驗達到PFS主要終點(diǎn)。

       面對這項“積極結果”，投資者們卻不買(mǎi)賬，第一三共股價(jià)跌幅高達15%，為2008年以來(lái)最大盤(pán)中跌幅；阿斯利康股價(jià)大跌8%，市值蒸發(fā)195億美元。

       這背后，最關(guān)鍵的問(wèn)題之一便是安全性，不僅間質(zhì)性肺炎又被提及，而且在DS-1062的臨床中觀(guān)察到一些5級不良事件，也就是說(shuō)，有患者因為藥物的不良反應而身亡。

       ADC藥物的設計初衷，是將毒性藥物遞送至特定細胞，以克服傳統化療藥物治療窗窄、毒性大的問(wèn)題。

       但是現實(shí)很豐富，理想很骨感。現實(shí)中再強大的藥物也不可能做到完 美，在展示出驚人療效的同時(shí)，ADC藥物毒性問(wèn)題無(wú)法令人忽略。

       拿HER2 ADC藥物DS-8201來(lái)說(shuō)，其對抗乳腺癌的效果固然強悍，但它所存在的間質(zhì)性肺炎副作用也一直為人詬病。

       在熱門(mén)靶點(diǎn)TROP2中，安全性問(wèn)題同樣不可忽略。

       除了前文提到的DS-1062，吉利德的Trop2 ADC藥物Trodelvy的表現也難以令人滿(mǎn)意。

       在A(yíng)SCENT研究中，其3級以上不良反應發(fā)生率達到45%，其中主要三級不良反應為疲勞（52%）、惡心(62%)、腹瀉(65%)、中性粒細胞減少(64%)。中性粒細胞減少和腹瀉這兩項副作用，更是被FDA標上了黑框警告。

       對比之下，科倫博泰的SKB264在三陰乳腺癌2期臨床試驗中的安全性表現，看起來(lái)要更稍好一些。

       具體來(lái)說(shuō)，55.9%的患者報告了3級及以上的治療相關(guān)不良事件，其中最常見(jiàn)的是中性粒細胞計數減少（23.7%）、貧血（20.3%）、血小板計數減少（16.9%）。

       雖然SKB264血液毒性同樣不算低，不過(guò)在這項臨床試驗中沒(méi)有發(fā)生因TRAE導致的死亡，也沒(méi)有觀(guān)察到間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。

       值得一提的是，除了常見(jiàn)的血液毒性，不少Trop2 ADC在臨床試驗中還出現了口腔炎、皮疹、眼毒性等副作用。

       例如，Trodelvy在A(yíng)SCENT臨床試驗中9%的患者出現了皮疹、5%的患者出現眼毒性；恒瑞醫藥的SHR-A1921更是在一期臨床試驗中，就出現了4例劑量限制性毒性，均為3級口腔炎。

       這些副作用的出現或許是因為，TROP2不僅在在卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等多癌種正常表達，還在乳腺、子宮頸、前列腺、皮膚、胃、胸腺等大量正常人組織中表達。其中，TROP2覆蓋大的區域，比如皮膚、口腔黏膜受到藥物脫靶影響較大，也就容易出現口腔炎、皮疹等副作用。

       也是由于Trop2在正常組織的廣泛表達決定了，針對Trop2的藥物研發(fā)需要盡量加將藥物靶向遞送至惡性組織，控制脫靶情況的發(fā)生，以盡量減少對表達高水平Trop2的正常組織的潛在毒性。這，顯然還是一個(gè)不小的挑戰。

       除了安全性，TROP2靶點(diǎn)面對的一個(gè)考驗在于療效問(wèn)題。

       / 02 /

       療效的上限是多少

       作為被全球藥企追捧的熱門(mén)靶點(diǎn)，TROP2顯然不能僅滿(mǎn)足于屈居三陰性乳腺癌一隅，能否成功向乳腺癌、肺癌這些大癌種進(jìn)軍，決定了其能否扛起在HER2之后的ADC領(lǐng)域第二桿大旗。

       今年2月，吉利德的Trodelvy拿下了治療HR+/HER2-轉移性乳腺癌這一適應癥。這本該是一件好事。不過(guò)，DS-8201的不斷發(fā)力，讓Trodelvy在這一領(lǐng)域的未來(lái)充滿(mǎn)了未知的色彩。

       DS-8201正在布局HER2低表達患者，而由于HER2低表達患者此前屬于HER2陰性患者群體的一部分，因此，DS-8201與Trodelvy的目標人群存在重疊。

       雖然在臨床試驗中，Trodelvy患者選擇比DS-8201更加后線(xiàn)，二者數據并不能直接比較。但未來(lái)，隨著(zhù)二者一同將進(jìn)入更前線(xiàn)的HER2陰性乳腺癌治療領(lǐng)域，屆時(shí)真正的較量將會(huì )到來(lái)。

       事實(shí)上，在7月份DS-8201已經(jīng)開(kāi)展了針對HR+、HER2低表達或陰性的乳腺癌三期臨床試驗，二者免不了要經(jīng)歷一場(chǎng)面對面的較量。面對來(lái)勢洶洶的DS-8201，在這場(chǎng)戰爭中，Trodelvy能否獲得勝利還是個(gè)未知數。

       在肺癌領(lǐng)域，TROP2靶點(diǎn)面臨的考驗同樣不小。

       目前，肺癌領(lǐng)域已有Trodelvy、DS-1062和SKB264三款進(jìn)入三期臨床的Trop2 ADC藥物。不過(guò)，從目前的數據來(lái)看，這三款藥物的表現，尚不能徹底顛覆肺癌領(lǐng)域的格局。

       在非小細胞肺癌領(lǐng)域，與目前的標準療法多西他賽患者無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 僅4個(gè)月的效果相比，Trodelvy帶來(lái)的改善仍不明顯。

       在此前的臨床1/2期試驗中，針對54例經(jīng)Trodelvy治療的NSCLC患者（中位數接受過(guò)3線(xiàn)的治療），所有患者的ORR(客觀(guān)緩解率)為19%、mDOR(中位緩解持續時(shí)間)為6個(gè)月、mPFS(中位無(wú)進(jìn)展生存期)為5.2個(gè)月、mOS(中位總生存期)為9.5個(gè)月。

       此前備受期待的DS-1062，針對肺癌的表現同樣無(wú)法令人滿(mǎn)意。

       雖然與多西他賽相比，DS-1062針對晚期NSCLC的三期臨床數據，在PFS這一主要終點(diǎn)上，顯示出統計學(xué)上的顯著(zhù)改善。不過(guò)，在腫瘤藥物的金標準總生存期（OS）這一主要終點(diǎn)上，數據尚未成熟，還需要時(shí)間觀(guān)察。

       這也意味著(zhù)，相較于多西他賽，DS-1062目前還沒(méi)能展現出OS優(yōu)勢。

       相比之下，SKB264在肺癌的早期臨床數據似乎更值得期待。

       SKB264公布的1/2期臨床實(shí)驗結果顯示，在入組的43例NSCLC患者中（76%接受過(guò)2線(xiàn)以上治療），39例可評估療效，ORR為43.6%，mDOR為9.3個(gè)月,mOS尚未達到；在20例EGFR突變患者中，ORR為60%、mDOR為9.3個(gè)月、mPFS為11.1個(gè)月。

       若僅從數字來(lái)看，SKB264的表現最突出。當然，三者并非頭對頭臨床試驗，SKB264針對肺癌表現如何，還需要更多的成熟臨床數據來(lái)驗證。

       總體來(lái)看，在乳腺癌和非小細胞肺癌這兩個(gè)大癌種領(lǐng)域，Trop2 ADC還需要不斷證明自己的實(shí)力。

       / 03 /

       向前一步是餡餅還是陷阱

       HER2 ADC之后，國內藥企正爭相搶占Trop2 ADC高地。

       據不完全統計，目前國內在研的Trop2 ADC已達十余款，分別來(lái)自于科倫博泰、君實(shí)生物、詩(shī)健生物、復旦張江、多禧生物、映恩生物、邁威生物、百利天恒。其中進(jìn)度最快的是科倫博泰。

       8月14日，科倫博泰的SKB264治療局部晚期、復發(fā)或轉移性三陰乳腺癌的三期臨床試驗達到主要終點(diǎn)。這也是國內首 個(gè)達到三期臨床的Trop2 ADC。

       可以看到，盡管Trop2 ADC的安全性和和有效性面臨著(zhù)不小的挑戰，但這并未影響國內藥企布局的熱情。

       這也不難理解，即便在目前僅拿下了HR+/HER2-轉移性乳腺癌、轉移性三陰乳腺癌、晚期膀胱癌這三個(gè)適應癥的情況下，吉利德的Trodelvy銷(xiāo)售額仍然獲得了不錯的增長(cháng)。吉利德最新的二季報顯示，Trodelvy銷(xiāo)售額同比增長(cháng)63%，達到2.6億美元。

       若是Trop2 ADC能繼續乘風(fēng)破浪，拿下非小細胞肺癌領(lǐng)域，未來(lái)必然會(huì )獲得更大的想象空間。

       況且，相比于HER2靶點(diǎn)，Trop2靶點(diǎn)的競爭格局較為緩和，目前全球范圍內僅有Trodelvy一款產(chǎn)品獲批上市。Trodelvy雖有先發(fā)優(yōu)勢，但無(wú)論從安全性還是有效性來(lái)說(shuō)，其產(chǎn)品都存在著(zhù)升級的空間；而另一款潛力產(chǎn)品DS-1062，目前看上去也未必能延續DS-8201的強勢。這樣看來(lái)，Trop2 ADC的競爭格局未定，國產(chǎn)Trop2 ADC仍有希望。

       不過(guò)，不能忽略的一點(diǎn)是，在面臨著(zhù)療效和安全性的雙重考驗之下，Trop2 ADC的未來(lái)也充滿(mǎn)著(zhù)不確定性。

       事實(shí)上，國內入局研發(fā)的藥企中，百奧泰已經(jīng)放棄了第一代Trop2 ADC的研發(fā)，而詩(shī)健生物、復旦張江的產(chǎn)品雖然在2021年就已經(jīng)進(jìn)入臨床，但目前進(jìn)度仍停留在臨床一期階段。

       從這些藥企的表現，我們也不難發(fā)現，Trop2 ADC藥物的研發(fā)并不會(huì )太輕松。

       面對Trop2靶點(diǎn)的誘惑，向前一步到底是餡餅還是陷阱呢？