前不久，基石藥業(yè)官微宣布，將于12月20日就ROR1 ADC安全性和有效性進(jìn)行數據更新。此消息一發(fā)出火速引起市場(chǎng)關(guān)注，基石藥業(yè)的身價(jià)更是“水漲船高”。自12月8日起，基石藥業(yè)股價(jià)已暴漲35%。在股價(jià)上漲的同時(shí)，不少人也提出了一個(gè)疑問(wèn)：ROR1 ADC究竟有何魅力能夠引萬(wàn)千矚目？
空白市場(chǎng)潛力無(wú)限
患者人群龐大，腫瘤特異性強
ROR1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1）是一種I型跨膜蛋白，屬于受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR）家族。ROR1在早期胚胎發(fā)育期間發(fā)揮重要作用, 在妊娠晚期, 其表達下調而后在大多數健康成人組織中趨近消失。但ROR1在多種惡性腫瘤或組織中高度表達，促進(jìn)腫瘤生長(cháng)，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等，這種在腫瘤高表達、在健康細胞不表達的特點(diǎn)是癌癥治療的理想靶點(diǎn)，使ROR1的臨床價(jià)值大幅提升。
鑒于ROR1在多種血液瘤和實(shí)體瘤中高表達，ROR1所覆蓋的腫瘤人群極其龐大，僅考慮乳腺癌和肺癌，全年每年新發(fā)患者超過(guò)500萬(wàn)人。
盡管ROR1市場(chǎng)極其龐大，但目前這一靶點(diǎn)尚未有藥物獲批上市，仍是治療的空白市場(chǎng)。早年針對ROR1的研發(fā)包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T等，但研究人員發(fā)現由于缺乏ROR1受體晶體結構數據，因此靶向ROR1的抗體設計極具挑戰。因此，目前靶向ROR1的治療更多聚焦于A(yíng)DC方向，即通過(guò)靶向癌細胞特異性高表達的RORs傳遞化學(xué)毒素, 以有效地殺死目標細胞。
龐大的患者人群、高腫瘤特異性的靶點(diǎn)以及治療的空缺，當這三個(gè)條件齊滿(mǎn)足時(shí)，企業(yè)和投資人的熱情瞬間被點(diǎn)燃。2020年，默沙東和勃林格殷格翰分別斥重資收購了兩款ROR1 ADC，默沙東斥資27.5億美元收購VelosBio，后者的核心管線(xiàn)是一款名為zilovertamab vedotin的ROR1 ADC藥物；短短一個(gè)月后，勃林格殷格翰斥資11.8億歐元收購NBE-Therapeutics，重點(diǎn)在于獲得后者一款名為NBE-002的ROR1 ADC。
表：默沙東和勃林格殷格翰高度青睞ROR1 ADC
數據來(lái)源：根據藥智數據、公開(kāi)資料整理
三足鼎立
基石藥業(yè)的CS5001具有BIC潛力
目前，全球僅三款ROR1 ADC處于臨床階段，其中默沙東的zilovertamab vedotin處于臨床Ⅲ期，適應癥為血液瘤；基石藥業(yè)的CS5001處于臨床Ⅰ期，適應癥涵蓋血液瘤和實(shí)體瘤；勃林格殷格翰的NBE-002處于Ⅰ/Ⅱ期，適應癥為三陰性乳腺癌。總的來(lái)說(shuō)，ROR1 ADC呈現三足鼎立的局面。
表：全球ROR1 ADC競爭格局
數據來(lái)源：根據藥智數據、公開(kāi)資料整理
（1）默沙東的zilovertamab vedotin（MK-2140）是人源化IgG1單抗UC961通過(guò)一種蛋白酶可切割的連接子馬來(lái)酰亞胺己酰基?纈氨酸?瓜氨酸?對氨基苯甲酸酯(mc-vc-PAB)與微管聚合抑制劑單甲基奧瑞他汀E(monomethyl auristatin E, MMAE)連接起來(lái)的抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate, ADC), DAR均值為4，目前處于臨床Ⅲ期。
zilovertamab vedotin目前主要針對血液瘤進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)。在2022ASH上，默沙東披露了zilovertamab vedotin治療血液瘤的Ⅰ期臨床研究結果，末線(xiàn)DLBCL、MCL、RT患者的ORR分別為33%（5/15）、53%（9/17）和57%（4/7），中位DOR為4.6個(gè)月、10.0個(gè)月和2.8個(gè)月，中位PFS為3.9個(gè)月、11.4個(gè)月和4.7個(gè)月，中位OS為9.1個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月。
在2023ASCO上，默沙東披露了zilovertamab vedotin治療末線(xiàn)DLBCL的Ⅱ期數據，結果顯示，經(jīng)MK-2140治療后，患者的ORR為30%（6/20），包括2例CR和4例PR。總的來(lái)說(shuō)，zilovertamab vedotin在末線(xiàn)血液瘤上展現出一定的治療潛力。
（2）CS5001是基石藥業(yè)旗下的ROR1 ADC，目前正在美國、澳大利亞和中國開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗。
2020年10月，基石藥業(yè)以1000萬(wàn)美元預付款及最高可達3.53億美元的里程碑付款和額外的分級特許權使用費引進(jìn)韓國生物制藥公司LCB研發(fā)的ROR1靶向ADC藥物L(fēng)CB71。基石藥業(yè)將獲得該藥獨家授權，主導LCB71在韓國以外的全球其他地區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，后將其改名為CS5001。
與zilovertamab vedotin相比，CS5001采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，DAR值為2，均一性更強；此外，CS5001采用全人源IgG1單抗，較其他人源化IgG1單抗潛在免疫原性更低；PBD的毒性較MMAE強一百倍；CS5001連接子和前毒素在血液循環(huán)中是穩定存在的, 但能被癌細胞中過(guò)度表達的溶酶體β-葡萄糖醛酸酶切割, 從而導致PBD前毒素在腫瘤細胞內被選擇性釋放。這種連接子加前毒素的“雙控”機制有效地解決了與傳統PBD載荷有關(guān)的典型毒性問(wèn)題, 兼顧了療效和安全性。
（3）NBE-002是勃林格殷格翰旗下一款ROR1 ADC，由人源化抗體(huXBR1-402)與蒽環(huán)類(lèi)藥物PNU-159682的衍生物組成。NBE-002正在進(jìn)行I/II期臨床試驗, 以評估其在晚期實(shí)體瘤尤其是三陰性乳腺癌患者中的安全性和免疫原性。
總結
龐大的患者人群、高腫瘤特異性的靶點(diǎn)以及治療的空缺，賦予了ROR1 ADC極大的想象空間。疊加默沙東和勃林格殷格翰兩家制藥巨頭均斥重金將兩款ROR1 ADC收入囊中，更是對ROR1 ADC極 佳的背書(shū)。目前來(lái)看，ROR1 ADC在末線(xiàn)血液瘤展現出良好的治療效果，期待基石藥業(yè)的CS5001憑借全人源的抗體、更強的Payload以及療效/安全性的平衡，在實(shí)體瘤和血液瘤突圍。
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