隨著(zhù)全球老齡化加劇，眼科疾病的患者和市場(chǎng)正在逐年增加，年齡相關(guān)黃斑變性（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）這三種視網(wǎng)膜疾病，共同影響了全球約7000萬(wàn)人，是視力喪失的主要原因之一。

       血管內皮 生長(cháng)因子（VEGF）的高表達與這些新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抗VEGF眼科藥物也成為治療它們的標準療法。

       目前，全球共有5款抗VEGF眼科藥物獲批上市，雷珠單抗是首 款獲批上市的VEGF單抗，曾在2014年創(chuàng )造了超過(guò)40億美元的銷(xiāo)售峰值，不過(guò)隨著(zhù)第二代VEGF單抗阿柏西普的沖擊，雷珠單抗的市場(chǎng)逐漸被阿柏西普蠶食，阿柏西普憑借優(yōu)異的療效和平民的價(jià)格迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，去年銷(xiāo)售額達到96.47億美元，但是它也面臨專(zhuān)利到期的問(wèn)題，全球有多款阿柏西普生物類(lèi)似藥在研，其中齊魯制藥的阿柏西普生物類(lèi)似藥正在申報上市。

       雷珠單抗和阿柏西普都是VEGF單抗，羅氏開(kāi)發(fā)了下一代VEGF眼科藥物，即VEGF/ANGPT2雙抗法瑞西單抗。法瑞西單抗于去年1月份首次被FDA批準上市，用于治療濕性年齡相關(guān)黃斑變性（wAMD）和DME，今年10月27日，法瑞西單抗被FDA批準了第三個(gè)適應癥視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）。

       法瑞西單抗自上市以來(lái)銷(xiāo)售額一直急劇上升，今年前9個(gè)月總銷(xiāo)售額高達17.88億美元（16.13億瑞士法郎），預計今年銷(xiāo)售額將突破20億美元。

       抗VEGF藥物及其市場(chǎng)規模

       血管內皮 生長(cháng)因子（VEGF）是細胞內刺激血管生成的信號蛋白，具備促進(jìn)血管新生和再生的功能。VEGF蛋白家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤(pán)生長(cháng)因子（PlGF），VEGF-A常被稱(chēng)為VEGF。VEGF受體（VEGFR）包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3（圖1）[1]。

       圖1. VEGF/VEGFR信號傳導和獲批的靶向藥物，來(lái)源：參考文獻1

       VEGF的高表達與年齡相關(guān)黃斑變性（AMD）、糖尿病黃斑水腫（DME）及息肉狀脈絡(luò )膜血管病變（PCV）等新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，以VEGF作為靶點(diǎn)的藥物治療，能從發(fā)病機制上抑制視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展。

       AMD分為干性和濕性（wAMD）兩種，wAMD是導致老年患者視力下降的重要因素。目前，已成為繼青光眼、白內障之后全球第三大致盲因素。

       糖尿病黃斑水腫（DME）是一種視網(wǎng)膜黃斑中心凹液體積聚的疾病，是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥。根據弗若斯特沙利文數據顯示，2020年，美國糖尿病黃斑水腫患病人數達到136.89萬(wàn)例，預計2025年將進(jìn)一步增至160.11萬(wàn)例，2020-2025年的復合年增長(cháng)率為3.2%。

       基于wAMD和DME等巨大的市場(chǎng)需求和潛力，據中金企信統計數據顯示，全球抗VEGF眼科藥物市場(chǎng)規模預計將從2020年的117.29億美元增加到2025年的150.48億美元，年復合增長(cháng)率為5.11%。

       全球有5款抗VEGF眼科藥物獲批上市，包括雷珠單抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）、布羅魯珠單抗（Beovu）、康柏西普（Langmu）和法瑞西單抗（Vabysmo），主要用來(lái)治療wAMD、DME和RVO等。其中雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普在中國獲批準上市，并已被納入國家醫保藥品目錄（表1）。

       表1. 全球已上市的5款抗VEGF眼用生物藥

       首 款獲批上市的

       抗VEGF眼科藥物：雷珠單抗

       雷珠單抗是由羅氏旗下基因泰克和諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)的，主要機制是結合并阻斷VEGF受體，減少血管內皮細胞增殖、血管滲漏和新血管生成，并促進(jìn)已有的新生血管消退。

       圖2. 雷珠單抗作用機制示意圖，來(lái)源：藥渡數據

       雷珠單抗于2006年獲FDA批準上市，是全球首 個(gè)獲批用于眼科的抗VEGF藥物。雷珠單抗的獲批，使抗VEGF療法在很大程度上取代了以前的治療策略。

       雷珠單抗于2011年在國內批準上市，并于2017年首 個(gè)適應癥wAMD被納入醫保，2019年，DME、RVO、近視性脈絡(luò )膜新生血管（mCNV）等適應癥均納入國家醫保乙類(lèi)目錄。

       自上市以來(lái)，雷珠單抗全球銷(xiāo)售額基本維持在30億美元。2014年全球銷(xiāo)售額達到頂峰，超40億美元，隨后受到阿柏西普的影響銷(xiāo)售額開(kāi)始下滑。在國內，雷珠單抗憑借其先發(fā)優(yōu)勢銷(xiāo)量一路攀升，2019年雷珠單抗國內實(shí)現銷(xiāo)售額11.6億元人民幣。

       據媒體報道，2015年，阿柏西普全球銷(xiāo)售額首度超越雷珠單抗，隨后二者差距逐漸拉開(kāi)。2020年，阿柏西普在全球的銷(xiāo)售額接近80億美元，而2020年雷珠單抗的全球銷(xiāo)售額僅為33.77億美元。

       "百億美元重磅炸 彈"阿柏西普

       專(zhuān)利到期恐成隱憂(yōu)

       作為第一代的抗VEGF眼科藥物，雷珠單抗使用抗雜交瘤細胞技術(shù)生產(chǎn)的抗體部分氨基酸組成和序列是鼠源性的，而非全人源化蛋白，因此引發(fā)免疫反應的幾率更大。

       圖3. 阿柏西普作用機制示意圖，來(lái)源：藥渡數據

       阿柏西普最初是由再生元通過(guò)Trap技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的一種新型玻璃體內注射用VEGF抑制劑，是一種重組融合蛋白，由人體VEFG受體1和2的胞外區與人體免疫球蛋白G1的可結晶片段融合而成，后再生元與拜耳達成協(xié)議共同開(kāi)發(fā)阿柏西普。

       除此之外，相對于雷珠單抗，阿柏西普除了能和VEGF-A、VEGF-B結合外，還能夠與PlGF結合，結合活性更高。

       阿柏西普的成功對再生元的意義重大，它也是再生元自創(chuàng )建以來(lái)，推出的第一款重磅藥物，拯救了當時(shí)瀕臨破產(chǎn)的再生元。

       阿柏西普自2011年11月獲FDA批準上市以來(lái)，憑借合理的定價(jià)和優(yōu)秀的效果，僅用一年的時(shí)間就占據了美國黃斑變性治療領(lǐng)域22%的市場(chǎng)份額，上市第一年的銷(xiāo)售額為8.4億美元，只花不到2年時(shí)間就趕超諾適得（雷珠單抗）的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，成為再生元最賺錢(qián)的產(chǎn)品。

       國際上雷珠單抗的市場(chǎng)正被阿柏西普一步步吞食，目前阿柏西普是全球銷(xiāo)售額最高的抗VEGF眼科藥物，2021年全球銷(xiāo)售額93.85億美元，2022年全球銷(xiāo)售額達到96.47億美元，同比增長(cháng)4%，今年上半年銷(xiāo)售額達到46.67億美元，全年有望突破百億美元大關(guān)。

       但阿柏西普接下來(lái)會(huì )面臨專(zhuān)利到期問(wèn)題，在美國，阿柏西普的首 個(gè)組合物專(zhuān)利——兩種或兩種以上成分組合形成的一個(gè)獨特復合物的專(zhuān)利原本于2020年到期，之后獲得美國專(zhuān)利商標局的延期，將于2023年6月16日到期，而且阿柏西普在美國擁有三項制劑專(zhuān)利將于2026年3月至2027年6月到期。

       在歐洲，阿柏西普的一項組合物專(zhuān)利已被推遲至2025年5月23日，另一項制劑專(zhuān)利也將于2027年6月到期。在中國，阿柏西普的關(guān)鍵活性成分專(zhuān)利已于2020年到期。

       據不完全統計，全球至少有9個(gè)阿柏西普類(lèi)似藥處于臨床III期階段，1個(gè)處于注冊申請階段，如去年4月26日齊魯制藥提交了阿柏西普生物類(lèi)似藥的上市申請。

       為了延緩專(zhuān)利到期帶來(lái)的收入下跌，再生元/拜耳開(kāi)發(fā)了阿柏西普高劑量制劑（8mg），阿柏西普8mg制劑于今年8月份被FDA批準用于治療wAMD、DME和糖尿病視網(wǎng)膜病變患者。

       此次批準是基于阿柏西普8mg治療wAMD的III期PULSAR研究和治療DME的II/III期PHOTON研究的積極數據，顯示阿柏西普8mg制劑可將治療間隔從每2個(gè)月一次延長(cháng)到每4個(gè)月一次[2]。

       首 款VEGFA/ ANGPT2

       雙抗眼科藥物：法瑞西單抗

       盡管VEGF單抗療法取得了巨大的成果，但是，由于藥物不良事件、給藥頻率等因素，wAMD和DME患者的臨床需求尚未被完全滿(mǎn)足，患者亟需療效更優(yōu)、風(fēng)險更小、更加便捷的抗VEGF藥物。

       近些年，雙靶點(diǎn)藥物已逐漸成為抗VEGF藥物治療眼科疾病的重要研發(fā)方向之一，其中羅氏研發(fā)的法瑞西單抗（Vabysmo）顯示出巨大的市場(chǎng)潛力。

       圖4. 法瑞西單抗作用機制示意圖，來(lái)源：藥渡數據

       法瑞西單抗是由羅氏開(kāi)發(fā)的全球首 款靶向VEGFA/ANGPT2雙抗眼科藥物，于2022 年1月首次獲FDA批準上市。后續又陸續在歐洲和日本獲批上市。2022年8月，羅氏也在中國提交了該產(chǎn)品用于治療DME和wAMD的上市申請。

       10月27日，羅氏宣布FDA已批準法瑞西單抗用于治療RVO后的黃斑水腫，RVO是法瑞西單抗繼wAMD和DME之后第三種獲批的適應癥。

       此次批準是基于全球III期BALATON和COMINO研究的積極結果，該研究表明，每月使用法瑞西單抗治療可使周?chē)椭袠蠷VO患者的視力得到早期和持續的改善，與阿柏西普相比，達到24周時(shí)非劣下視力增益的主要終點(diǎn)。

       數據顯示法瑞西單抗實(shí)現了視網(wǎng)膜液的快速和穩健干燥，進(jìn)一步支持了這一點(diǎn)。在BALATON和COMINO中，法瑞西單抗總體耐受性良好，安全性與先前的試驗一致。最常見(jiàn)的不良反應是結膜出血（3%），各研究組的安全性結果一致[3]。

       法瑞西單抗自上市以來(lái)，銷(xiāo)售額一直表現不錯，2022年它的全球銷(xiāo)售額達到6.55億美元（5.91億瑞士法郎），2023年前三個(gè)季度總銷(xiāo)售額高達17.88億美元（16.13億瑞士法郎），預計Vabysmo今年銷(xiāo)售額將突破20億美元（圖5）[4]。

       圖5. Vabysmo近兩年各個(gè)季度銷(xiāo)售額，來(lái)源：參考文獻4

       小結

       隨著(zhù)人們用眼負擔加重和老齡化趨勢的發(fā)展，眼科疾病的患病人數呈現上升趨勢，眼部健康問(wèn)題在現代社會(huì )尤為突出，是社會(huì )日益關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。

       VEGF的高表達與這些新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，抗VEGF眼科藥物也成為常用的藥物，市場(chǎng)規模預計到2025增加至150億美元。

       抗VEGF眼科藥物也經(jīng)歷了幾代的發(fā)展，從第一代的雷珠單抗到第二代的阿柏西普再到現在的第三代法瑞西單抗。雷珠單抗和阿柏西普都面臨專(zhuān)利到期的問(wèn)題，全球已有雷珠單抗生物類(lèi)似藥獲批上市，齊魯的阿柏西普生物類(lèi)似藥也在申報上市。

       法瑞西單抗是首 款獲批的VEGF雙抗藥物，銷(xiāo)售額急劇上升，市場(chǎng)表現良好，國內也有很多藥企在開(kāi)發(fā)VEGF眼科藥物，如榮昌生物的RC28-E和信達生物的IBI302都已進(jìn)入臨床III期，期待首 款國產(chǎn)VEGF眼科藥物上市。