在全球市場(chǎng)，自免領(lǐng)域已誕生不少重磅藥物。有機構預測，自免有望成為中國第二大疾病市場(chǎng)。
盡管修美樂(lè )（阿達木單抗）未能在中國市場(chǎng)復制“藥王”神話(huà)，卻給行業(yè)帶來(lái)了明燈式的指引作用。
除競爭激烈的TNF-α抑制劑外，目前有兩趟新一代自免創(chuàng )新藥“列車(chē)”供國產(chǎn)藥企選擇：一趟是IL類(lèi)生物制劑，一趟是JAK小分子抑制劑。而這兩趟“列車(chē)”，將讓中國自免市場(chǎng)駛向商業(yè)化大年。
國產(chǎn)藥企乘上新一代自免創(chuàng )新藥“列車(chē)”
時(shí)代的列車(chē)滾滾向前，阿達木單抗等TNF-α抑制劑曾是國產(chǎn)藥企熱門(mén)研發(fā)方向。
但如今，除了原研藥修美樂(lè )以外，國內已有7家藥企獲批阿達木單抗生物類(lèi)似藥，包括百奧泰、海正藥業(yè)、信達生物、復宏漢霖、正大天晴、君實(shí)生物/邁威生物和神州細胞，而且還有4家藥企在推進(jìn)III期臨床，包括通化東寶、華蘭生物等，市場(chǎng)競爭異常激烈。
再加上，TNF-α抑制劑在治療上仍有較大提升空間，使得全球藥企搶灘布局療效更佳的新一代自免創(chuàng )新藥，包括白細胞介素（IL）家族和JAK抑制劑。
IL類(lèi)藥物領(lǐng)域，藥企布局的自免靶點(diǎn)主要集中在IL-4、IL-17和IL-23，而且產(chǎn)生了多款重磅藥物。
例如，賽諾菲和再生元合作研發(fā)的度普利尤單抗，是全球首 個(gè)獲批的IL-4Rα單抗，2022年全球銷(xiāo)售額達82.93億歐元，且增速迅猛；IL-17單抗市場(chǎng)，由諾華的司庫奇尤單抗、禮來(lái)的依奇珠單抗形成雙寡頭格局，2022年全球銷(xiāo)售額分別為47.88億美元、24.82億美元。
IL-23藥物領(lǐng)域，去年有3款重磅藥物銷(xiāo)售額超過(guò)26億美元，其中強生的烏司奴單抗、古塞奇尤單抗的銷(xiāo)售額分別為97.23億美元、26.68億美元，艾伯維的“藥王”修美樂(lè )繼承者瑞莎珠單抗，銷(xiāo)售額達到51.65億美元。
雖然JAK抑制劑屬于小分子靶向藥，但也誕生了多款重磅藥物。
例如，諾華（Incyte公司權益授出）研發(fā)的第一代JAK抑制劑蘆可替尼，2022年全球銷(xiāo)量達到39.7億美元，輝瑞的托法替布也達到17.96億美元，而艾伯維研發(fā)的第二代JAK抑制劑2022年全球銷(xiāo)量為25.22億美元。
歸根結底，新一代自免創(chuàng )新藥之所以銷(xiāo)售迅猛，主要是由于多款藥物在臨床試驗中展現出了比TNF-α抑制劑更優(yōu)的療效。
根據一份國泰君安證券的研報披露：通過(guò)梳理多款生物制劑的頭對頭試驗發(fā)現，司庫奇尤單抗（IL-17）在FIXTURE試驗（vs TNF-α依那西普）、CLARITY試驗（vsIL-12/23 烏司奴單抗）等試驗中展現出更優(yōu)的療效數據。
不僅如此，IL-23也展現出不凡的療效數據，古塞奇尤單抗（IL-23）和司庫奇尤單抗（IL-17）的頭對頭ECLIPSE試驗中發(fā)現，短期內IL-17的效果更佳，延長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間后發(fā)現IL-23效果優(yōu)于IL-17。
另外，針對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎適應癥，JAK抑制劑可有效治療生物藥（TNF-α）耐藥或不響應的患者，而且潛在治療時(shí)間更長(cháng)，采用的口服劑型對患者依從性更好。
基于此，眾多國產(chǎn)藥企選擇乘上新一代自免創(chuàng )新藥的“列車(chē)”，迎合自免將逐漸成為中國第二大疾病市場(chǎng)的趨勢。
新一代自免生物藥：布局者眾，競爭激烈
現階段，國產(chǎn)藥企主要布局靶向IL-4、IL-17和IL-23的新一代自免生物藥。
以IL-4Rα單抗為例。IL-4R單抗可以選擇性地結合IL-4Rα，從而阻斷IL-4和IL-13信號通路的傳導，實(shí)現治療哮喘和特應性皮炎等疾病。
目前，國內已進(jìn)入臨床階段的IL-4Rα單抗，包括康諾亞CM310、恒瑞醫藥SHR-1819、康乃德生物/先聲藥業(yè)CBP-201、智翔金泰GR1802和康方生物AK120等。
其中，康諾亞進(jìn)度最快，已于2023年12月7日向NMPA提交了CM310治療成人特應性皮炎的上市申請，成為國產(chǎn)首 個(gè)申報上市的IL-4Rα單抗，而且還有慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘和過(guò)敏性皮炎等多個(gè)適應癥處于III期臨床。
IL-17單抗方面，國內布局者包括智翔金泰、百奧泰、恒瑞醫藥、康方生物、君實(shí)生物和麗珠集團等。
其中，進(jìn)度最快的是智翔金泰GR1501，已于2023年向NMPA遞交了治療斑塊狀銀屑病的上市申請，有望在2024年初獲批上市；恒瑞醫藥的夫那奇珠單抗（SHR-1314）緊隨其后，于2023年4月遞交了上市申請。
另外，百奧泰的BAT2306（司庫奇尤單抗生物類(lèi)似藥）、三生國健的SSGJ-608、康方生物AK111和君實(shí)生物的JS005均已處于III期臨床。
值得一提的是，麗珠集團研發(fā)的LZM012是首 個(gè)國產(chǎn)創(chuàng )新IL-17A/F雙靶點(diǎn)藥物，且正在開(kāi)展與司庫奇尤頭對頭比對銀屑病療效的III期臨床試驗。
而在這一賽道，優(yōu)時(shí)比研發(fā)的Bimekizumab（Bimzelx，比吉利珠單抗）是全球首 個(gè)獲批的IL-17A/F雙靶點(diǎn)藥物，III期臨床試驗（BE RADIANT）結果顯示其治療中重度斑塊狀銀屑病的療效優(yōu)于諾華的司庫奇尤單抗（IL-17）。
IL-23類(lèi)藥物方面，分為兩撥藥企，一類(lèi)是研發(fā)烏司奴單抗生物類(lèi)似藥，包括遠大醫藥/華東醫藥已申報上市，百奧泰和石藥集團已開(kāi)展III臨床；另一類(lèi)藥企則研發(fā)創(chuàng )新藥，包括康方生物、信達生物和石藥集團。
其中，康方生提交依若奇單抗的上市申請已于2023年8月獲NMPA受理；信達生物的IBI112已處于III期臨床；石藥集團的NBL-012已處于I期臨床。
JAK抑制劑賽道競爭緩和
恒瑞醫藥、澤璟制藥、迪哲醫藥
如前文所述，JAK抑制劑已迭代至第二代，而且多款重磅藥物的銷(xiāo)售額表明，療效和安全性已得到市場(chǎng)驗證。
從作用機制看，JAK抑制劑是通過(guò)抑制JAK通路，降低細胞因子信號傳導、細胞因子誘導的基因表達及細胞的激活，從而降低多種慢性炎癥反應。
艾伯維的烏帕替尼和輝瑞的阿布昔替尼，是第二代JAK抑制劑的代表性藥物，均已在國內獲批上市。通過(guò)橫向對比已公布的臨床數據，這兩款藥物治療特應性皮炎適應癥第16周的EASI75療效均優(yōu)于賽諾菲和再生元聯(lián)合開(kāi)發(fā)的IL-4R藥物度普利尤單抗。
根據IIIb期頭對頭臨床試驗（Heads Up）結果顯示，烏帕替尼的臨床療效（第16周EASI-75）為71%，而度普利尤單抗為61%。
基于優(yōu)異的療效，烏帕替尼近年來(lái)銷(xiāo)售額呈現快速增長(cháng)態(tài)勢，從2019年的0.47億美元飆升至2022年的25.22億美元，艾伯維還預計2025年將超過(guò)75億美元。
目前，恒瑞醫藥、澤璟制藥和迪哲醫藥均已入局JAK抑制劑賽道。
尤其是“醫藥一哥”恒瑞醫藥，一口氣向國家藥監局提交了艾瑪昔替尼3項適應癥的上市申請，包括特應性皮炎（成人和12歲及以上青少年）、強直性脊柱炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。
根據中信建投證券的一份研報顯示，艾瑪昔替尼在治療特應性皮炎的III期臨床試驗中，第16周EASI75應答率為66.1%（8mg），給藥劑量為每日一次。
澤璟制藥研發(fā)了一種廣譜JAK抑制劑類(lèi)小分子1類(lèi)新藥——杰克替尼，也向NMPA提交了上市申請，用于治療中高危骨髓纖維化，而且還布局了多個(gè)適應癥，包括中重度特應性皮炎、中重度斑塊狀銀屑病、強直性脊柱炎、重癥斑禿、特發(fā)性肺纖維化等，均已處于臨床后期階段。
值得一提的是，迪哲醫藥研發(fā)的戈利昔替尼則選擇了差異化的適應癥，目前開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的適應癥是血液腫瘤領(lǐng)域，此前已提交治療r/r PTCL的上市申請。
中國自免市場(chǎng)大年即將到來(lái)？
總結當前國產(chǎn)藥企布局的新一代自免創(chuàng )新藥，首先映入眼簾的是已提交上市申請，或已處于臨床III期階段。這意味著(zhù)，未來(lái)幾年國內市場(chǎng)將迎來(lái)自免新藥商業(yè)化大年。
除了JAK抑制劑以外，各個(gè)細分領(lǐng)域的IL類(lèi)藥物競爭均較為激烈，同時(shí)夾雜著(zhù)生物類(lèi)似藥的身影。
當然，這對于自免行業(yè)的發(fā)展自然是前景光明。但若從市場(chǎng)競爭角度看，入局者得加快腳步，搶占市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢。
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