我國藥品上市許可持有人（MAH）制度推進(jìn)以來(lái)，目前國內的B證企業(yè)已經(jīng)有上千家，國家藥品監督管理局陸續發(fā)布一系列政策法規，嚴格對B證企業(yè)的監管。隨著(zhù)《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責任監督管理規定》（2022年第126號）、《國家藥監局關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監督管理工作的公告》（2023年第132號）、《國家藥監局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現場(chǎng)檢查指南的通知》等法規的出臺，面對如此嚴格的監管政策，B證企業(yè)該何去何從？
結合當前行業(yè)形勢及法規要求，我們來(lái)談一談MAH如何做才能更合情、合理、合規。
1、委托生產(chǎn)許可
根據新法規的規定，接下來(lái)將更加嚴格審核B證申請材料，受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監管部門(mén)出具的藥品GMP符合性檢查告知書(shū)、同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)。這也是國家局在給廣大企業(yè)釋放一個(gè)信號，那就是"B證的許可將會(huì )很難，即使是僅限注冊申報使用的，也會(huì )很難。"
尤其是對申請人關(guān)鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設和運行情況、對委托生產(chǎn)的管理情況、申請人是否具備履行藥品質(zhì)量安全主體責任的能力等方面將重點(diǎn)審查。
近期關(guān)鍵人員實(shí)踐經(jīng)驗成為了一個(gè)比較熱點(diǎn)的話(huà)題，許多研發(fā)機構、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)出身的MAH關(guān)鍵人員沒(méi)有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗，在今后的檢查中肯定是不行了。抓緊時(shí)間招聘符合要求的關(guān)鍵人員是這類(lèi)MAH當務(wù)之急。關(guān)鍵人員在職在崗情況同樣備受關(guān)注，老板們別再做"甩手掌柜"了，認真履行起關(guān)鍵人員的職責吧。另外值得一提的就是員工身兼數職的情況很普遍，甚至有不同公司任職關(guān)鍵人員的情況，有企業(yè)就曾被省局警告過(guò)。
2、駐廠(chǎng)監督
持有人應當對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過(guò)程進(jìn)行現場(chǎng)指導和監督；應當對受托檢驗的全過(guò)程進(jìn)行監督，這是大勢所趨，這也是落實(shí)持有人質(zhì)量安全主體責任的體現。
不少MAH可能就會(huì )有疑問(wèn)，我的產(chǎn)品可能就是委托別人研發(fā)的，然后再委托生產(chǎn)；或者我這個(gè)產(chǎn)品批文就是買(mǎi)回來(lái)的，再委托給別人生產(chǎn)；我自己對這個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制根本就不熟悉。針對這一類(lèi)情況，從國家局法規我們可以明顯的看出，作為MAH必須要履行主體責任，不管你是委托研發(fā)、購買(mǎi)批文，只要你是這個(gè)產(chǎn)品的MAH，你就必須得對產(chǎn)品質(zhì)量負責，對患者負責。
再來(lái)說(shuō)派駐人員現場(chǎng)監督，從目前最新的法規來(lái)看，這也勢在必行，產(chǎn)品質(zhì)量由MAH來(lái)負主責。可能很多企業(yè)會(huì )有疑問(wèn)，受托方也是藥企，他們應該履行起產(chǎn)品質(zhì)量保證義務(wù)，這話(huà)沒(méi)錯，但受托方的質(zhì)量體系運行情況，需要MAH去監督，藥監部門(mén)負責監管MAH。
如何理解全過(guò)程監控？各個(gè)省局目前的尺度把握不太一致，據了解目前沿海一些城市的省局給出的要求就是涉及到委托產(chǎn)品生產(chǎn)檢驗的全過(guò)程，都必須進(jìn)行監控；并且還有省局已經(jīng)提出來(lái)檢查缺陷項，現場(chǎng)派駐監控人員與生產(chǎn)規模不匹配。看到這些，我想很多MAH能體會(huì )到前所未有的嚴格了吧！
3、上市后變更
持有人應當主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強對已上市藥品的持續管理。藥品上市后變更在行業(yè)內普遍存在的"亂象"，為啥說(shuō)是"亂象"，從法規的角度來(lái)講，變更的目的肯定是確保產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不受負面影響，甚至應該是更加優(yōu)于變更前；但不少MAH開(kāi)展變更只是為了節約成本。例如：國產(chǎn)化物料替換進(jìn)口物料，倒不是說(shuō)國產(chǎn)物料不如進(jìn)口物料，是很多MAH并沒(méi)有搞清楚原研為啥要用這個(gè)原輔料，它對于制劑的影響有哪些，就隨意替換。
藥品上市后變更應該要更加慎重，別一味的追求成本，而丟掉了這個(gè)產(chǎn)品本身的價(jià)值。曾聽(tīng)身邊的醫生朋友聊過(guò)，他們科室現在很多醫生并不是很愿意開(kāi)通過(guò)一致性評價(jià)的藥品，倒不是價(jià)格問(wèn)題，而是他們作為醫生聽(tīng)到過(guò)不少患者的反饋，同樣的藥品以前吃了效果挺好，現在吃了沒(méi)效果。我聽(tīng)了以后就在思考，這會(huì )不會(huì )跟藥品的工藝變更、供應商變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)呢？
4、委托生產(chǎn)產(chǎn)品放行
委托生產(chǎn)產(chǎn)品的上市放行由MAH來(lái)完成，MAH應該對受托生產(chǎn)企業(yè)的檢驗結果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴格審核，符合有關(guān)規定的，經(jīng)質(zhì)量受權人簽字后方可放行上市。檢驗結果和偏差控制情況，大部分MAH都會(huì )進(jìn)行嚴格審核，但關(guān)鍵生產(chǎn)記錄有沒(méi)有做到嚴格審核？有的產(chǎn)品幾百上千頁(yè)的批生產(chǎn)記錄，有沒(méi)有嚴格審核。MAH要把好產(chǎn)品上市放行這最后一關(guān)，對于自身的人員配置，人員經(jīng)驗要提高要求，要與產(chǎn)品的生產(chǎn)、放行規模匹配。
5、持有人變更
持有人變更是如今制藥市場(chǎng)很火爆的一種業(yè)務(wù)類(lèi)型，即是一種商業(yè)行為，又是一種GMP行為。這里面涉及到變更管理、技術(shù)轉移、驗證管理、文件管理等內容，錢(qián)買(mǎi)得來(lái)產(chǎn)品批文、買(mǎi)得來(lái)技術(shù)資料，但不一定買(mǎi)得來(lái)產(chǎn)品知識。持有人轉讓的過(guò)程中，往往只注重批文本身，而不注重產(chǎn)品知識。這導致不少產(chǎn)品從甲方到乙方后生產(chǎn)不順，質(zhì)量無(wú)法得到保證。這對于想要有此類(lèi)變更的MAH一定要更加注重產(chǎn)品知識，注重研發(fā)、注重技術(shù)、注重質(zhì)量，不僅僅是一紙文件，更重要的是要有人員學(xué)習這一系列產(chǎn)品的知識。
當前，我國制藥行業(yè)正處于加快創(chuàng )新驅動(dòng)發(fā)展、推動(dòng)產(chǎn)業(yè)鏈現代化、更高水平融入全球產(chǎn)業(yè)體系的高質(zhì)量發(fā)展新階段。隨著(zhù)MAH制度實(shí)施以來(lái)，原本擁有藥品批文的藥品生產(chǎn)企業(yè)按照新制度的要求改革完善自身質(zhì)量管理體系；同時(shí)大量藥品研發(fā)機構、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)也紛紛涌入，成立B證公司，建立MAH質(zhì)量管理體系，提交藥品上市申請。MAH制度充分激發(fā)了市場(chǎng)的活力，鼓勵創(chuàng )新，優(yōu)化了資源配置，但也反饋出大量問(wèn)題，如前文所述，作為MAH應緊跟法規，做一個(gè)有責任有擔當的藥品上市許可持有人。前方的路雖然很坎坷，但當你成功踏過(guò)以后，再回頭看不會(huì )后悔。
作者簡(jiǎn)介：@楊俊馳，現任某制藥集團總部MAH質(zhì)量經(jīng)理，曾任職與國內大型集團上市公司、外資生物創(chuàng )新藥企業(yè)，對當前形勢下的MAH制度較為了解，對行業(yè)的監管形勢有較好的認知，有豐富的生產(chǎn)質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗，針對B證企業(yè)目前的形勢及面臨的問(wèn)題有較好理解。
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