突破性治療藥物是指藥物臨床試驗期間，用于防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存質(zhì)量的疾病，且尚無(wú)有效防治手段或者與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng )新藥或者改良型新藥等。

       為了適應不斷增長(cháng)的藥物需求并跟上中國制藥領(lǐng)域的快速發(fā)展，為鼓勵創(chuàng )新和滿(mǎn)足臨床急需，2020年7月，國家藥監局發(fā)布《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》文件的公告，申請人可在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，通常不晚于Ⅲ期臨床試驗開(kāi)展前申請突破性治療藥物。

       從CDE的公示信息可以看出2020年至今已有上百款藥物納入了突破性治療品種。藥品涵蓋了當下較為熱門(mén)的創(chuàng )新療法，如CAR-T療法、ADC、雙特異性抗體等。本文就11月剛剛批準納入突破性治療藥物的品種進(jìn)行整理，以此了解CDE對突破性治療藥物的要求，為企業(yè)申請突破性治療品種提供參考。

       01

       pCAR-19B

       批準時(shí)間：2023年11月1日

       藥品名稱(chēng)：pCAR-19B細胞自體回輸制劑

       申報企業(yè)：重慶精準生物技術(shù)有限公司

       靶點(diǎn)：CD19

       適應癥：CD19陽(yáng)性急性淋巴細胞白血病

       pCAR-19B是一款由重慶精準生物自主研發(fā)的人源化CD19 CAR-T，能夠顯著(zhù)降低CAR-T細胞免疫原性，延長(cháng)CAR-T細胞在體內的存續時(shí)間。據了解，pCAR-19B是由重慶精準生物采用其Precision CAR設計策略打造出的更為有效的CAR-T產(chǎn)品。pCAR-19B細胞自體回輸制劑已經(jīng)于2019年獲兒童、青少年急性淋巴細胞白血病（B-ALL）適應癥注冊臨床默示許可。它是國內首 個(gè)針對該適應癥進(jìn)入到II期注冊臨床的CAR-T產(chǎn)品，也是國內首 個(gè)針對該適應癥的人源化設計的CAR-T產(chǎn)品。

       該產(chǎn)品于2019年11月啟動(dòng)I期注冊臨床試驗，納入9例符合標準的難治性或多線(xiàn)治療后復發(fā)的兒童或青少年B-ALL患者，且超過(guò)一半受試者為高瘤荷患者。數據顯示，9例患者均獲得完全緩解（CR），總體緩解率達100%，且首次達到完全緩解（CR）的患者微小殘留病變（MRD）也均為陰性；無(wú)劑量限制性毒性（DLT）和治療相關(guān)死亡事件發(fā)生，總體安全性和耐受性良好。2022年，pCAR-19B產(chǎn)品開(kāi)始關(guān)鍵Ⅱ期注冊臨床試驗，該臨床試驗為多中心臨床試驗，目標入組人數為100人，主要目標為評價(jià)pCAR-19B細胞自體回輸制劑治療CD19陽(yáng)性復發(fā)/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的3個(gè)月客觀(guān)緩解率（ORR）。

       02

       谷美替尼片

       批準時(shí)間：2023年11月10日

       藥品名稱(chēng)：谷美替尼片

       申報企業(yè)：上海海和藥物研究開(kāi)發(fā)股份有限公司

       靶點(diǎn)：c-Met

       適應癥：既往接受免疫治療（抗PD-1/PD-L1抗體）和含鉑雙藥化療后（聯(lián)合用藥或序貫用藥）出現疾病進(jìn)展的驅動(dòng)基因陰性且伴有MET過(guò)表達的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）

       谷美替尼（SCC244）是一種高選擇性c-Met抑制劑，該藥能夠選擇性抑制c-Met激酶活性，進(jìn)而抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，在攜帶MET外顯子14跳躍突變的非小細胞肺癌患者中，表現出持久療效。臨床研究結果顯示，谷美替尼片具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特性以及良好的安全性和耐受性，在人體中藥物半衰期長(cháng)，穩態(tài)谷濃度高，有利于靶點(diǎn)的持續抑制。

       據CDE網(wǎng)站顯示，該藥在2021年就曾納入了突破性治療品種。2023年3月，國家藥品監督管理局正式批準海益坦?（谷美替尼片）適用于治療具有間質(zhì)-上皮轉化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

       一項開(kāi)放、國際多中心的單臂II期研究GLORY試驗（NCT04270591），主要評估了谷美替尼治療MET外顯子14跳變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的有效性和安全性。在該試驗中，總共入組了84例患者，其中79例具有中心實(shí)驗室確認的MET外顯子14跳變的非小細胞肺癌患者，初治患者44例，經(jīng)治患者35例。在所有人群中，由盲態(tài)獨立影像評估委員會(huì )（BIRC）評估的總體客觀(guān)緩解率（ORR）為66%。谷美替尼起效迅速，絕大部分在首次腫瘤評估中達到緩解，中位起效時(shí)間為1.4個(gè)月。中位緩解持續時(shí)間（DOR）為8.3個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.5個(gè)月；中位總生存期（OS）為17.3個(gè)月；疾病控制率（DCR）為84%。在初治患者中ORR為71%，中位DOR為15.0個(gè)月；中位PFS為11.7個(gè)月；中位OS尚未達到。在經(jīng)治患者中，ORR為60%，中位DOR為8.3個(gè)月；中位PFS為7.6個(gè)月。14例腦轉移患者中，有13例被納入療效分析集。

       結果顯示，這些腦轉移患者的總體ORR高達85%，觀(guān)察到了令人鼓舞的顱內抗腫瘤作用。在安全性方面，整體安全可控。最常報告的治療相關(guān)不良事件包括水腫、低白蛋白血癥、頭痛、食欲不振和惡心，這些是接受MET抑制劑治療的患者中已知的常見(jiàn)不良反應。

       03

       BIVV020注射液

       批準時(shí)間：2023年11月14日

       藥品名稱(chēng)：BIVV020注射液

       申報企業(yè)：賽諾菲（中國）投資有限公司

       靶點(diǎn)：補體C1s

       適應癥：慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）

       CIDP是一種罕見(jiàn)的自身免疫疾病，會(huì )影響到大腦和脊髓外的外周神經(jīng)。罹患這種疾病的患者，其保護神經(jīng)的髓鞘會(huì )出現損傷，導致肌肉出現麻木、虛弱、疲勞等癥狀。隨著(zhù)病情的持續，CIDP的癥狀會(huì )進(jìn)一步加重，極大地限制了患者的運動(dòng)能力，并降低他們的生活質(zhì)量。

       BIVV020（SAR445088）是一種人源化IgG4單克隆抗體，可與特定的絲氨酸蛋白酶 C1選擇性結合，從而阻止下游酶級聯(lián)的激活，導致C3轉化酶的激活和膜攻擊復合物的形成。補體途徑也激活促進(jìn)巨噬細胞募集、炎癥和細胞裂解，同時(shí)使凝集素和旁路途徑在功能上保持完整，以便宿主防御。在補體介導疾病的治療中，具有潛在的臨床益處。

       其在93名健康參與者中進(jìn)行了單次和多次給藥SAR445088的I期、首次人體雙盲、隨機、安慰劑對照、劑量遞增試驗，結果表明：SAR445088耐受性良好，在人類(lèi)單次給藥和多次給藥后，均具有良好的PK和PD譜（藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)）。

       這些發(fā)現支持對經(jīng)典補體介導性疾病患者進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。根據中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)，賽諾菲正在開(kāi)展SAR445088治療慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病（CIDP）成人患者的II期概念驗證研究。該研究的主要目的為評價(jià)SAR445088在標準治療（SOC）經(jīng)治、SOC難治和SOC未治人群三個(gè)CIDP患者亞群中的有效性，以及評價(jià)SAR445088在CIDP長(cháng)期治療中的安全性和耐受性。

       04

       Vamorolone口服混懸液

       批準時(shí)間：2023年11月14日

       藥品名稱(chēng)：Vamorolone口服混懸液

       申報企業(yè)：Santhera Pharmaceuticals (Switzerland) Ltd；曙方（上海）醫藥科技有限公司；Purna Pharmaceuticals SA

       靶點(diǎn)：GR（糖皮質(zhì)激素受體）

       適應癥：杜氏肌營(yíng)養不良癥

       在杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）患者中，類(lèi)固醇藥物的抗炎癥效果是介導藥物療效的主要機制，但是類(lèi)固醇的其它活性會(huì )帶來(lái)影響患者生活質(zhì)量的副作用。Vamorolone與普通類(lèi)固醇藥物的區別在于——能夠有選擇性地激活類(lèi)固醇的某些信號通路，能夠在保持類(lèi)固醇對DMD療效的同時(shí)減少副作用的產(chǎn)生。

       Vamorolone獲得美國與歐洲用以治療DMD的孤兒藥資格，并獲得美國FDA快速通道資格與罕見(jiàn)兒科疾病認定。2023年10月26日，美國FDA批準了Vamorolone口服混懸液40 mg/mL的上市申請，用于治療2歲及以上杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）患者。Vamorolone最初由ReveraGen BioPharma開(kāi)發(fā)。2018年，Santhera公司獲得了該藥的全球研發(fā)許可（除日本和韓國以外）。2022年1月，曙方醫藥與Santhera公司宣布就vamorolone達成獨家授權協(xié)議，從而獲得該產(chǎn)品在大中華區用于DMD及其他罕見(jiàn)病適應癥的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。

       FDA批準是基于一項關(guān)鍵2b期臨床試驗VISION-DM積極的臨床數據。試驗評估了vamorolone治療DMD患者的療效和安全性，結果達到了主要終點(diǎn)，試驗組在治療24周后由臥位至站立所需時(shí)間（TTSTAND，DMD兒童患者疾病惡化的第一項功能性指標）優(yōu)于安慰劑組，且差異有統計學(xué)意義。另外，該研究許多次要終點(diǎn)的結果也與主要終點(diǎn)結果一致。Vamorolone在試驗中表現出良好的安全性和耐受性，最常見(jiàn)的不良事件是頭疼、嘔吐和維生素D缺乏，但不良事件的嚴重程度一般為輕至中度。

       05

       BRII-179

       批準時(shí)間：2023年11月22日

       藥品名稱(chēng)：BRII-179 (VBI-2601) 注射液

       申報企業(yè)：騰盛博藥醫藥技術(shù)（北京）有限公司

       適應癥：乙肝治療性疫苗

       BRII-179是一種包含3種HBV表面抗原組成的治療性疫苗，作用機制為靶向增強B細胞和T細胞特異性免疫，從而實(shí)現慢性HBV感染功能性治愈的目標。2018年騰盛博藥從VBI Vaccines引進(jìn)BRII-179，獲得了在大中華區的商業(yè)化權益。自2023年7月起，該公司還將BRII-179的獨家許可擴展至全球。

       在現有PEG-IFNα（聚乙二醇干擾素α）基礎上聯(lián)合BRII-179治療，總體安全且耐受性良好，其不良事件與既往報道的PEG-IFNα治療和BRII-179的不良事件相似。治療結束12周，與安慰劑+PEG-IFNα組相比，BRII-179+PEG-IFNα組的HBsAg（乙肝表面抗原）清除率更高。在治療結束24周仍觀(guān)察到該HBsAg清除率方面的差異，這種差異一直維持到第36周。臨床研究還發(fā)現，在第24周，聯(lián)合給藥組的HBsAg血清學(xué)轉換率顯著(zhù)高于安慰劑+PEG-IFNα組。

       06

       恩沃利單抗

       批準時(shí)間：2023年11月24日

       藥品名稱(chēng)：恩沃利單抗注射液（恩維達?）

       申報企業(yè)：四川思路康瑞藥業(yè)有限公司；江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司

       靶點(diǎn)：PD-L1

       適應癥：恩維達?聯(lián)合侖伐替尼治療既往至少一線(xiàn)含鉑化療失敗或不能耐受的非微衛星高度不穩定（MSI-H）/ 非錯配修復基因缺陷型（dMMR）晚期子宮內膜癌。

       恩沃利單抗是一種由單域抗體（sdAb）和Fc段組成的單特異性抗體，分子量是完整抗體分子量的一半，這使其具有增強的穿透性，同時(shí)具有完整的抗原結合能力。此外，Fc-介導的效應功能在恩沃利單抗中被削弱，以限制其接觸免疫系統并避免意外的不必要免疫反應。2021年，NMPA批準上市適應癥為不可切除或轉移性微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）的成人晚期實(shí)體瘤患者的治療。

       侖伐替尼是一種口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可選擇性抑制血管內皮 生長(cháng)因子（VEGF）受體的激酶活性，以及抑制其他促血管生成和致癌通路相關(guān)的受體酪氨酸激酶（RTK）活性，包括成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）受體，血小板衍生 生長(cháng)因子（PDGF）受體，轉染重排（RET）等。免疫療法與抗血管生成靶向藥物聯(lián)用能顯著(zhù)提高患者獲益。

       早前，侖伐替尼原研產(chǎn)品已在美國獲批與PD-1抑制劑聯(lián)合用于治療特定晚期子宮內膜癌患者。而恩沃利單抗與侖伐替尼聯(lián)用方案的優(yōu)勢在于恩沃利單抗為皮下注射給藥，侖伐替尼為口服片劑，二者均用藥便捷，有利于提高患者依從性，實(shí)現腫瘤慢病化管理。2023年10月，恩維達?聯(lián)合侖伐替尼治療復發(fā)性子宮內膜癌患者的Ⅲ期臨床研究（KN035-US-004）獲得FDA的新藥臨床試驗批準。

       07

       JMKX001899

       批準時(shí)間：2023年11月29日

       藥品名稱(chēng)：JMKX001899片

       申報企業(yè)：浙江杭煜制藥有限公司

       靶點(diǎn)：KRAS G12C

       適應癥：既往至少接受過(guò)一種系統性治療的KRAS G12C突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者

       JMKX001899是濟民可信集團研究院研發(fā)的一款口服新型小分子化合物，與KRAS G12C突變生成的半胱氨酸共價(jià)結合后，更傾向與鳥(niǎo)苷二磷酸（GDP）的結合，導致鳥(niǎo)苷三磷酸（GTP）與KRAS的親和力降低，通過(guò)將KRAS G12C突變體特異性不可逆地鎖定在非激活的GDP結合狀態(tài)，從而抑制腫瘤細胞增殖活性，達到抗腫瘤效果。

       一項開(kāi)放標簽、多中心 I/II 期臨床研究仍在進(jìn)行之中，以評估JMKX001899片劑在攜帶KRAS G12C突變的晚期或轉移性實(shí)體瘤患者(Ia 期)和非小細胞肺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。

       小結

       CDE對納入突破性治療藥物審評程序的品種會(huì )采取一系列支持政策，有助于藥品走上“加速審批”的快車(chē)道，對于制藥公司是縮短研發(fā)時(shí)間、簡(jiǎn)化試驗設計、提升公司知名度和融資的利器。但想要拿到“入場(chǎng)券”還需要藥物具有突破性的臨床價(jià)值。需要注意的是突破性治療僅針對創(chuàng )新藥或者改良型新藥，只針對嚴重危及生命和嚴重影響生存質(zhì)量的兩類(lèi)疾病，且臨床的安全有效性數據得到認可。

       在目前內卷嚴重的制藥行業(yè)，申請突破性治療藥物或許將成為藥企的一條新出路。期待有更多的突破性治療藥品能加速上市，進(jìn)一步滿(mǎn)足中國重大疾病的臨床治療需求，為無(wú)藥可醫的罕見(jiàn)病、腫瘤等患者帶來(lái)福音 。