12月7日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，和黃醫藥申報的醋酸索樂(lè )匹尼布片擬納入優(yōu)先審評，擬定適應癥為：既往接受過(guò)一線(xiàn)標準治療（糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白）無(wú)效或復發(fā)的成人原發(fā)慢性免疫性血小板減少癥（ITP）。這是國內首 款遞交上市申請的Syk抑制劑。
SYK靶點(diǎn)與通路
Syk在免疫細胞中廣泛表達，是B細胞激活信號轉導過(guò)程中重要的非受體酪氨酸激酶。作為B細胞受體信號轉導分子參與多種信號轉導途徑，其磷酸化會(huì )導致PI3K/Akt、Ras/ERK等下游通路的激活，參與多種細胞內信號轉導過(guò)程，包括先天免疫反應的病原體識別過(guò)程、適應性免疫應答過(guò)程、血管生成等。此外，Syk在Fcγ受體下游也起著(zhù)作用，包括介導吞噬等。因此，抑制Syk可抑制吞噬作用和減少抗體產(chǎn)生。
作為B細胞受體信號通路的關(guān)鍵調節因子，BTK近年來(lái)發(fā)展如火如荼，伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼和阿卡替尼均斬獲了不俗的業(yè)績(jì)。實(shí)際上，BTK可被SYK激活，因此，SYK可謂BTK的上游通路，而B(niǎo)TK與細胞增殖、抗體分泌、促炎性細胞因子的產(chǎn)生息息相關(guān)。鑒于SYK在調節B細胞方面的關(guān)鍵作用，它成為了自身免疫病和B細胞惡性腫瘤中富有吸引力的治療靶點(diǎn)。
與B細胞關(guān)系密切的自身免疫病包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、特發(fā)性血小板減少紫癜（ITP）等。流行病學(xué)研究表明，自身免疫疾病和B細胞有千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，主要表現在B細胞異常分泌自身抗體，攻擊正常組織器官。此外，B細胞會(huì )分泌如TNF、INF等炎性因子，誘導補體反應和炎癥反應，造成系統性免疫異常。
Syk藥物在研格局
目前全球近30款Syk抑制劑處于臨床階段，其中伏他替尼是唯一一款獲批上市的Syk抑制劑，適應癥為免疫性血小板減少癥（ITP）。國內共有四款Syk抑制劑處于臨床階段，和黃醫藥的索樂(lè )匹尼布臨床處于第一順位，正在開(kāi)發(fā)自身免疫病及腫瘤適應癥。歐康維視的OT-202處于Ⅱ期臨床，適應癥為干眼病，石藥集團的SYHX1901也處于臨床Ⅱ期，正在開(kāi)發(fā)包括斑塊狀銀屑病在內的自身免疫病。
（1）伏他替尼/福坦替尼：伏他替尼（TAVALISSE）于2018年4月獲FDA批準上市，用于對既往治療反應不足的成人慢性免疫性血小板減少癥（ITP）的治療。免疫性血小板減少癥（ITP）是一種自身免疫性疾病，主要特征是血小板被破壞，而血小板在血液凝固和愈合中發(fā)揮著(zhù)積極作用。慢性免疫性血小板減少癥患者發(fā)生嚴重出血事件的風(fēng)險可能會(huì )增加，從而導致嚴重的醫療并發(fā)癥，在某些情況下甚至導致死亡。2022年伏他替尼銷(xiāo)售額約7580萬(wàn)美元，同比增長(cháng)20%；2023年上半年銷(xiāo)售額約4360萬(wàn)美元，同比增長(cháng)26%。
（2）Entospletinib：Entospletinib由吉利德研發(fā)，2020年，Kronos Bio向吉利德引進(jìn)Entospletinib和lanraplenib兩款Syk抑制劑。2022年11月，Kronos Bio披露了Entospletinib 治療NPM1突變AML的二期數據，27名受試者復合完全緩解率（CR+Cri+CRh）為78%，mOS達40.8m。2022年11月，Kronos Bio宣布將中止Entospletinib治療NPM1突變急性髓系白血病（AML）的III期臨床試驗，重點(diǎn)開(kāi)發(fā)下一代Syk抑制劑lanraplenib。
（3）索樂(lè )匹尼布：索樂(lè )匹尼布是和黃醫藥旗下一款Syk抑制劑，可抑制酪氨酸激酶依賴(lài)性Fcγ受體介導的巨噬細胞吞噬作用進(jìn)而減少血小板的吞噬破壞，同時(shí)還可以減少B細胞產(chǎn)生抗血小板抗體，兩者共同協(xié)調，最終達到血小板破壞減低的效果，從而提升血小板數量。
在2021 ASH年會(huì )上，和黃醫藥披露了索樂(lè )匹尼布治療ITP的Ⅰb期研究結果，數據顯示：HMPL-523 300mg QD起效迅速且持久，客觀(guān)緩解率（ORR）高達80%，持續緩解率達40%。安全性方面，劑量遞增階段100-400mg隊列均未發(fā)生劑量限制性毒性，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為肝酶升高，且均為1級。2023年8月，和黃醫藥宣布索樂(lè )匹尼布治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的中國關(guān)鍵性3期研究ESLIM-01達到持續應答率這一主要終點(diǎn)以及所有的次要終點(diǎn)。
（4）OT-202：OT-202（酪氨酸激酶抑制劑）為歐康維視生物研發(fā)的治療中重度干眼癥的1類(lèi)創(chuàng )新藥。OT-202的作用機制為脾酪氨酸激酶（Syk）與VEGFR-2雙靶點(diǎn)抑制劑，在治療干眼癥方面產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制炎癥反應。在2023年2月順利完成的I期臨床試驗中，OT-202在健康成人受試者中表現出良好的安全性和耐受性特征。
（5）SYHX-1901：SYHX-1901片是石藥集團旗下一款雙靶點(diǎn)抑制劑，對JAK和SyK激酶各亞型均有較強的抑制活性，在自身免疫相關(guān)性疾病方面具有廣譜開(kāi)發(fā)潛力。目前，該品種已獲得6項臨床試驗默示許可，適應癥包括系統性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、銀屑病、特應性關(guān)節炎。2023年3月，石藥集團啟動(dòng)SYHX-1901片治療中重度銀屑病的II期臨床試驗。
和黃醫藥的下一張王炸
近期，和黃醫藥捷報頻傳。
11月9日，和黃醫藥自研的首 款抗癌新藥呋喹替尼獲美國FDA批準，用于治療既往接受過(guò)氟尿嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗血管內皮 生長(cháng)因子（VEGF）治療，以及抗表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）治療（若屬RAS野生型及醫學(xué)上適用）的成人轉移性結直腸癌患者。
作為我國自主研發(fā)生產(chǎn)的抗腫瘤新藥，呋喹替尼成為繼西達基奧倫塞、澤布替尼、特瑞普利單抗之后成功出海的第四個(gè)國產(chǎn)抗腫瘤新藥。呋喹替尼也是美國首 個(gè)且唯一獲批用于治療經(jīng)治轉移性結直腸癌的針對3種VEGF（VEGFR1/2/3）受體激酶的高選擇性抑制劑，且是通過(guò)優(yōu)先評審通道獲批。
此外，和黃醫藥已獲批上市的4款藥物中，呋喹替尼、索凡替尼和賽沃替尼均為自主研發(fā)，且均通過(guò)優(yōu)先審批通道獲批，是國產(chǎn)新藥中有名的“替尼三將”。
此次，索樂(lè )匹尼布有望獲得優(yōu)先評審為和黃醫藥的創(chuàng )新藥版圖注入了一劑強心劑，極有潛力成為和黃醫藥繼“替尼三將”之后的下一張王炸。
小 結
目前全球近30款Syk抑制劑處于臨床階段，其中伏他替尼是唯一一款獲批上市的Syk抑制劑，適應癥為免疫性血小板減少癥（ITP）。國內共有四款Syk抑制劑處于臨床階段，和黃醫藥的索樂(lè )匹尼布是唯一一款處于臨床Ⅲ期的Syk抑制劑，從數據的角度，和黃醫藥的索樂(lè )匹尼布顯著(zhù)優(yōu)于伏他替尼，有望成為Syk抑制劑的BIC。隨著(zhù)Syk抑制劑適應癥的逐步拓展，未來(lái)有望進(jìn)一步切入銀屑病、系統性紅斑狼瘡、腫瘤等適應癥，市場(chǎng)潛力巨大。
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