自2013年誕生以來(lái)，BTK抑制劑伊布替尼一路狂奔。
超強的吸金能力，使得BTK抑制劑吸引了眾多選手入局，上百款BTK抑制劑處于在研階段。
當然，并非所有的BTK抑制劑都擁擠在血液瘤領(lǐng)域。一些藥企試圖在自身免疫疾病領(lǐng)域，重建BTK抑制劑的江湖秩序。
只是，創(chuàng )新藥開(kāi)疆拓土向來(lái)不易。今年以來(lái)，BTK抑制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域的探索，有諾華的成功，但也有默克的失敗。
12月6日，默克宣布，在兩項針對復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的最終階段研究中，BTK抑制劑Evobrutinib沒(méi)有表現出足夠好的療效。受該消息影響，默克股價(jià)大跌。
這，將會(huì )帶來(lái)哪些影響呢？
/ 01 /
領(lǐng)頭羊的失利
BTK作為B細胞受體信號通路中的一個(gè)關(guān)鍵激酶，對B淋巴細胞、巨噬細胞及小膠質(zhì)細胞等參與多發(fā)性硬化癥病理過(guò)程的免疫細胞具有重要的調控作用。
因此，BTK抑制劑有望為多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病提供新穎的治療方案。
全球范圍來(lái)看，包括Ⅲ期臨床階段的產(chǎn)品已經(jīng)有三款，分別為默克的Evobrutinib、賽諾菲的Tolebrutinib以及羅氏的Fenebrutinib。
遺憾的是，Evobrutinib率先帶來(lái)的是失利消息。
根據默克宣布的消息，其兩項III期EVOLUTION臨床試驗顯示，與口服特立氟胺相比，Evobrutinib在降低復發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者年復發(fā)率方面，沒(méi)有優(yōu)勢。
療效不佳，這無(wú)疑為BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域的研發(fā)，帶來(lái)了更多變數。
在此之前，BTK抑制劑的肝損傷陰影就揮之不去。今年4月份，FDA對默克的Evobrutinib進(jìn)行了部分臨床擱置，原因是擔心其在多發(fā)性硬化癥的III期研究中引起的肝損傷。
默克之外，包括賽諾菲、諾誠健華等國內外企業(yè)也均遭遇了該問(wèn)題。
如今，安全性問(wèn)題還有待探索，療效問(wèn)題又成了所有企業(yè)必須思考的新挑戰。
/ 02 /
自免征途仍在繼續
當然，這并不意味著(zhù)BTK抑制劑在自免領(lǐng)域的探索就此打住。
事實(shí)上，在經(jīng)歷一系列的BTK抑制劑挑戰自身免疫疾病失敗后，這一領(lǐng)域在今年也迎來(lái)了久違的勝利。
8月9日，諾華發(fā)布公告，其BTK抑制劑Remibrutinib的REMIX-1和REMIX-2兩項III期研究均達到所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，即第12周時(shí)每周蕁麻疹活動(dòng)評分（UAS7）與基線(xiàn)相比的一定變化。
Remibrutinib是一種共價(jià)不可逆BTK抑制劑，具有非常高的選擇性，可快速結合無(wú)活性的BTK構象，實(shí)現長(cháng)期抑制，沒(méi)有結合的藥物則會(huì )從體內清除，減少全身暴露，降低毒副作用。
或許Remibrutinib獨特的結構，決定了其具有較好的安全性。
早在今年4月，諾華就表示，自家的BTK抑制劑可能不會(huì )和競爭對手的產(chǎn)品出現一樣的安全問(wèn)題。迄今為止，在其臨床試驗中也的確沒(méi)有出現過(guò)肝損傷的跡象。Remibrutinib帶來(lái)的勝利消息，也證明了其在安全性上的優(yōu)勢。
這也進(jìn)一步告訴市場(chǎng)，BTK抑制劑治療自免疾病領(lǐng)域仍有探索空間，安全性問(wèn)題也并非是跨不過(guò)去的門(mén)檻。
雖然默克在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域遭遇失利，但BTK抑制劑的自免征途還將繼續。
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