2023年12月6日，信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售用于治療腫瘤、自免、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng )新藥物的生物制藥公司，宣布在《美國醫學(xué)會(huì )雜志》(JAMA，影響因子120.7) 主刊發(fā)表信迪利單抗注射液聯(lián)合化療一線(xiàn)治療胃及胃食管交界處腺癌的III期臨床研究ORIENT-16的期中分析結果。ORIENT-16是全球首 個(gè)登上JAMA主刊的胃癌一線(xiàn)免疫治療III期臨床，也是首 個(gè)基于中國人群的胃癌一線(xiàn)免疫治療III期臨床。此次登上國際頂級學(xué)術(shù)舞臺，體現了國際學(xué)術(shù)界對其臨床價(jià)值的高度認可，彰顯對中國研究者臨床研究實(shí)力的認可。

       胃癌是全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中接近一半的病例發(fā)生在中國[i]。但是在很長(cháng)一段時(shí)間里，胃癌一線(xiàn)治療主要以手術(shù)或者放化療為主，且無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉移性胃癌患者預后較差，有極大的未滿(mǎn)足臨床需求。ORIENT-16證明信迪利單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療胃癌可帶來(lái)全人群生存獲益，該研究使得信迪利單抗獲中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）指南推薦用于胃癌一線(xiàn)全人群治療，并成為首 個(gè)且唯一胃癌一線(xiàn)全人群醫保的PD-1抑制劑。

       ORIENT-16在預設的期中分析時(shí)即達到了該研究的主要終點(diǎn)，在全人群和PD-L1陽(yáng)性（CPS≥5）中均顯示出總生存期的顯著(zhù)獲益，因此本次JAMA全文發(fā)表了ORIENT-16期中分析的結果。

       期中分析結果顯示（截至2021年6月20日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間18.8個(gè)月），信迪利單抗聯(lián)合化療顯著(zhù)降低總體人群（HR 0.77，95%CI 0.63-0.94，p=0.009）和CPS≥5人群（HR 0.66，95%CI 0.50-0.86，p=0.002）的死亡風(fēng)險，達到預設的優(yōu)效性標準；中位生存期（mOS）在總體人群延長(cháng)2.9個(gè)月（mOS 15.2月 vs. 12.3月），在CPS≥5人群延長(cháng)5.5個(gè)月（mOS 18.4月 vs. 12.9月）。總生存期在預設的所有亞組分析中獲益趨勢一致。安全性特征與既往報道的信迪利單抗相關(guān)臨床研究結果一致，無(wú)新的安全性信號。

       此外，ORIENT-16研究的最終分析結果已在2023年美國癌癥研究協(xié)會(huì )年會(huì )（AACR 2023）發(fā)表，最終分析的結果表明，隨著(zhù)隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(cháng)，信迪利單抗聯(lián)合化療在一線(xiàn)胃或胃食管交界處腺癌的全人群與CPS≥5的人群中顯示出持久顯著(zhù)的生存獲益，進(jìn)一步證實(shí)信迪利單抗聯(lián)合化療應作為晚期一線(xiàn)胃或胃食管交界處腺癌患者的標準治療。

       最終分析結果顯示（截至2022年9月2日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間33.9月），信迪利單抗聯(lián)合化療顯著(zhù)降低總體人群（HR 0.68 [95% CI: 0.57, 0.81]; P<0.0001）和CPS≥5人群（HR 0.59 [95% CI: 0.47, 0.74]; P<0.0001）的死亡風(fēng)險；中位總生存期（mOS）在總體人群延長(cháng)2.9個(gè)月（mOS 15.2月 vs. 12.3月），在CPS≥5人群延長(cháng)6.3個(gè)月（mOS 19.2月 vs 12.9 月），并且在預設的所有亞組分析中獲益趨勢一致。安全性特征與期中分析報道的研究結果基本一致，無(wú)新的安全性信號。

       基于該注冊研究的療效與安全性結果，國家藥品監督管理局已于2022年6月批準信迪利單抗聯(lián)合化療用于胃及胃食管交界處腺癌的一線(xiàn)治療，并通過(guò)醫保談判成功納入2022年版國家醫保藥品目錄，成為中國首 個(gè)且唯一胃癌一線(xiàn)全人群醫保的PD-1抑制劑。

       該文章的通訊作者、ORIENT-16研究的主要研究者，解放軍總醫院第五醫學(xué)中心消化腫瘤內科徐建明主任表示："ORIENT-16研究是首 個(gè)基于中國人群證實(shí)PD-1單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療能夠顯著(zhù)延長(cháng)局部晚期、轉移性胃癌病人總生存期的隨機對照III期臨床研究。信迪利單抗也是首 個(gè)且唯一胃癌一線(xiàn)全人群醫保的PD-1抑制劑，同時(shí)唯一獲中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）指南胃癌一線(xiàn)全人群推薦。本研究在預設的期中分析即達到了研究的主要終點(diǎn)，并在最終分析證實(shí)信迪利單抗聯(lián)合化療在一線(xiàn)胃或胃食管交界處腺癌的全人群中具有持續顯著(zhù)的生存獲益，進(jìn)一步證實(shí)信迪利單抗聯(lián)合化療應作為中國局部晚期及轉移性胃及胃食管交界處腺癌患者的一線(xiàn)標準治療。信迪利單抗聯(lián)合化療在一線(xiàn)胃或胃食管交界處腺癌，給廣大胃癌患者帶來(lái)了新的更有效的治療選擇。"

       信達生物制藥集團高級副總裁周輝博士表示："晚期胃癌的治療手段存在巨大的未滿(mǎn)足的臨床需求。ORIENT-16是國內首 個(gè)證實(shí)PD-1單抗聯(lián)合化療在晚期一線(xiàn)胃癌全人群中顯著(zhù)延長(cháng)總生存期的隨機對照III期臨床研究。此次期中分析結果在國際重磅期刊雜志JAMA上的全文發(fā)表，進(jìn)一步證實(shí)了信迪利單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期、復發(fā)性或轉移性胃及胃食管交界處腺癌的臨床價(jià)值。我們由衷地感謝參加本研究的全體研究者和受試者，與我們一起完成了這項具有里程碑意義的臨床研究。這項研究的成功也使得達伯舒成為唯一將五大高發(fā)瘤種（非鱗狀非小細胞肺癌、鱗狀非小細胞肺癌、肝癌、食管癌和胃癌）一線(xiàn)治療均獲批并納入國家醫保目錄的PD-1抑制劑。目前達伯舒也是唯一胃癌一線(xiàn)全人群醫保的PD-1抑制劑，希望造福更廣闊的胃癌患者。"

       關(guān)于JAMA

       JAMA是同行評審的國際綜合性醫學(xué)期刊，以促進(jìn)醫學(xué)的科學(xué)與藝術(shù)以及改善公共衛生為主要目標。自1883年連續出版以來(lái)，JAMA已成為醫學(xué)和科學(xué)領(lǐng)域最 具影響力的期刊之一，2023年最新影響因子為120.7分。JAMA也是世界上發(fā)行最廣泛的綜合性醫學(xué)類(lèi)期刊，印刷版訂閱數超過(guò)29萬(wàn)，網(wǎng)絡(luò )訂閱數超過(guò)160萬(wàn)，期刊網(wǎng)站的年訪(fǎng)問(wèn)量超過(guò)3800萬(wàn)，具有強大的社交媒體影響力和國際新聞媒體的曝光率。

       關(guān)于ORIENT-16研究

       ORIENT-16研究是一項比較信迪利單抗或安慰劑，聯(lián)合化療（奧沙利鉑+卡培他濱）一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期、復發(fā)性或轉移性胃及胃食管交界處腺癌的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心、III期研究（ClinicalTrials.gov, NCT03745170）。主要研究終點(diǎn)為總體人群和PD-L1陽(yáng)性人群(CPS≥5)的總生存期（OS）。

       關(guān)于胃癌

       胃癌是全世界常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，根據世界衛生組織GLOBOCAN網(wǎng)絡(luò )的數據，2020年全球胃癌新發(fā)病例超過(guò)100萬(wàn)（約占所有癌癥新發(fā)病例的5.6%），成為全世界第五大常見(jiàn)惡性腫瘤。其中一半的病例發(fā)生在東亞，主要是在中國。胃癌是全球癌癥死亡的第三大原因，全世界每年約有769,000名患者死于胃癌[ii]。晚期或轉移性胃癌的5年生存率約為5%至20%，接受單純化療的患者中位總生存期僅1年左右[iii][iv]。

       關(guān)于信迪利單抗

       信迪利單抗，中國商品名為達伯舒?（信迪利單抗注射液），是信達生物制藥和禮來(lái)制藥共同合作研發(fā)的具有國際品質(zhì)的創(chuàng )新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類(lèi)免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的[v]。目前有超過(guò)二十多個(gè)臨床研究（其中10多項是注冊臨床試驗）正在進(jìn)行，以評估信迪利單抗在各類(lèi)實(shí)體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。

       信迪利單抗已在中國獲批七項適應癥，其中前六項已納入國家醫保目錄，協(xié)議期內醫保目錄描述的限定支付范圍包括：

       不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性食管鱗癌的一線(xiàn)治療；

       不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性胃及胃食管交界處腺癌的一線(xiàn)治療；

       表皮生長(cháng)因子受體(EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線(xiàn)治療；

       不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線(xiàn)治療；

       既往未接受過(guò)系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌的一線(xiàn)治療；

       至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。

       另外， 信迪利單抗已獲批聯(lián)合貝伐珠單抗、培美曲塞和順鉑，用于經(jīng)表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療失敗的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

       信迪利單抗另有兩項臨床試驗達到研究終點(diǎn)，包括：

       單藥用于晚期/轉移性食管鱗癌二線(xiàn)治療的II期臨床研究；

       單藥用于含鉑化療失敗的晚期鱗狀非小細胞肺癌二線(xiàn)治療的III期臨床研究。

       聲明：以上2項適應癥尚未在中國大陸獲批，信達不推薦任何未獲批的藥品/適應癥使用。

       [i] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209-249.

       [ii] Fuchs CS, Shitara K, Di Bartolomeo M, et al. Ramucirumab with cisplatin and fluoropyrimidine as first-line therapy in patients with metastatic gastric or junctional adenocarcinoma (RAINFALL): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(3): 420-435.

       [iii] Wang H, Guo W, Hu Y, et al. Superiority of the 8th edition of the TNM staging system for predicting overall survival in gastric cancer: Comparative analysis of the 7th and 8th editions in a monoinstitutional cohort[J]. Molecular and Clinical Oncology, 2018, 9(4): 423-431.

       [iv] Price TJ, Shapiro JD, Segelov E, Karapetis CS, Pavlakis N, Van Cutsem E, Shah MA, Kang YK, Tebbutt NC. Management of advanced gastric cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;6(2):199-208; quiz 209. doi: 10.1586/egh.11.103. PMID: 22375525.

       [v] Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinical benefit. mAbs 2019;11(8): 1443-1451.