ADC自從1900年概念提出以來(lái)，其就是作為一種新型的腫瘤治療方法而存在，雖然后續百年里發(fā)展坎坷，但全球相關(guān)領(lǐng)域的頂級科學(xué)家仍在提高安全性、降低脫靶性和毒副作用進(jìn)行了多年試驗和不斷迭代，ADC領(lǐng)域自2000年以后逐漸開(kāi)始被推向市場(chǎng)，近幾年更是在腫瘤治療領(lǐng)域異軍突起，迎來(lái)快速發(fā)展。
截至目前，全球已有16個(gè)ADC成功上市，弗若斯特沙利文曾預測，ADC全球市場(chǎng)規模在2017年的16億美元的基礎上迅速增長(cháng)，并于2021年達到55億美元，復合年增長(cháng)率為35.9%。預計在2021年至2030年期間，ADC市場(chǎng)將持續以31.2%的復合年增長(cháng)率快速增長(cháng)，預計到2030年市場(chǎng)規模將達到638億美元。
隨著(zhù)時(shí)代發(fā)展，近幾年以來(lái)，雖說(shuō)ADC領(lǐng)域熱門(mén)靶點(diǎn)仍以HER2為主，適應癥則逐漸從血液瘤轉向了實(shí)體瘤，后者臨床項目數量甚至幾度與前者持平，但在非癌癥領(lǐng)域的ADC數量則仍極少，且大多處于臨床前期。
技術(shù)成熟推動(dòng)“非癌ADC”的探索
隨著(zhù)全球對ADC項目的熱情持續發(fā)酵，全球大量制藥強企正在逐漸將ADC的治療的疾病向非癌癥領(lǐng)域發(fā)展，各種非細胞毒性藥物的載荷也在早期研發(fā)項目中頻繁出現，自身免疫系統疾病成為了非癌ADC最集中的適應癥領(lǐng)域，濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、2型糖尿病等部分項目甚至已經(jīng)推進(jìn)至臨床III期，有望快速上市。
根據相關(guān)數據顯示，在目前已知“非癌”適應癥ADC項目中，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的項目數最多，其分別有安進(jìn)的AMG-570、艾伯維的ABBV-3373與ABBV-154、通化東寶的BDB101、渤健的巴奈西普、先聲的SIM0390、復旦張江的Hitenercept；其中艾伯維與渤健的產(chǎn)品在研發(fā)進(jìn)度上稍微領(lǐng)先，適應癥臨床試驗已進(jìn)入II期。
艾伯維ABBV-3373與ABBV-154
作為最早入局ADC賽道的制藥巨頭之一，艾伯維自2008年開(kāi)始涉及ADC領(lǐng)域以來(lái)的很長(cháng)一段時(shí)間都幾無(wú)建樹(shù)，直到2016年，艾伯維以58億美元首付款收購了Stemcentrx，獲得了ADC藥物Rova-T，卻又在2019年因為Rova-T的失敗而放棄開(kāi)發(fā)，慘遭滑鐵盧。最終在十數年的摸索中成功搭建起了自研ADC管線(xiàn)，臨床階段的在研ADC項目達到8款。
而自免一直以來(lái)作為艾伯維的王牌業(yè)務(wù)，自然也就成為其將ADC與自免領(lǐng)域結合的主要理由，也正是因此，ABBV-3373與ABBV-154也就順理成章地成了艾伯維在自免ADC領(lǐng)域的初試水，前者由阿達木單抗和新型糖皮質(zhì)激素受體調節劑（GRM）組成，旨在通過(guò)將有效載荷GRM直接傳遞到表達TNFα的活化免疫細胞中，進(jìn)而調節TNF介導的炎癥途徑。
2021 年 6 月 2 日在歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟第 22 屆年會(huì ) (EULAR-2021) 上公布類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 IIa 期試驗 I 期部分的藥代動(dòng)力學(xué)數據；
2023年在隨機、雙盲、有活性對照的概念驗證IIa期試驗中，取得了積極效果，有望成為第一個(gè)自免領(lǐng)域的抗體藥物偶聯(lián)物。
然而，好事多磨，因為臨時(shí)實(shí)驗過(guò)程中觀(guān)測到ABBV-154生物標志物的一些變化與較高劑量的系統性糖皮質(zhì)激素暴露，風(fēng)險高于收益比例，近兩年來(lái)艾伯維還是先后終止了ABBV-154用于治療RA、PMR、CD的臨床研究。
但作為全球領(lǐng)域在自免ADC領(lǐng)域的開(kāi)拓者，正是由于艾伯維這種大膽試錯，勇于嘗試的精神，才會(huì )有醫學(xué)不斷開(kāi)拓進(jìn)取的發(fā)展。
非癌ADC有效載荷的不同選擇性
由于從腫瘤殺滅到非癌適應癥的轉變，非癌ADC對于藥物載荷的需求也發(fā)生了改變，不再局限于傳統細胞毒素。有關(guān)媒體報道稱(chēng)，目前超過(guò)90%的非癌適應癥ADC中的有效載荷均為非細胞毒素藥物，其中最主要的為免疫調節劑，酶，以及反義寡核苷酸和siRNA等。
糖皮質(zhì)激素受體調節劑（GRM）：
目前來(lái)講，由于非癌ADC在自免領(lǐng)域的集中，其有效載荷的選擇上也主要以免疫調節劑（糖皮質(zhì)激素受體調節劑）為主，有關(guān)報道中顯示的組合有“靶向E－選擇素抗體+地塞米松”“靶向CD163抗體+地塞米松”“靶向CD70抗體+布地奈德”“靶向CD74抗體+丙酸氟替卡松”等組合。
而艾伯維對linker及載荷的改造形成的ABBV-3373更是最顯著(zhù)的例子，該藥物是由抗腫瘤壞死因子抗體阿達木單抗（adalimumab）與糖皮質(zhì)激素受體調節劑（GRM）組成的新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），linker為MP-Ala-Ala(maleimide-propionamide- Ala-Ala)，DAR值為4， 用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）和其他免疫介導疾病，目前該藥物已經(jīng)完成了臨床驗證。
抗生素：
抗生素作為有效載荷的新型偶聯(lián)藥物正在持續開(kāi)發(fā)中，是更理想的一致殺滅細胞內細菌的方法，通過(guò)篩選來(lái)自感染患者和小鼠的抗金黃色葡萄球菌抗體，確定了一種靶向細胞內細菌的抗體抗生素偶聯(lián)物（AAC）。使用THIOMATM方法，將一種只有在溶酶體中釋放后才被激活的高效抗生素rifalogue與抗金黃色葡萄球菌抗體輕鏈上的V205C位點(diǎn)特異性偶聯(lián)。RG-7861正是基因泰克在非癌ADC方面的探索成果。
LXR激動(dòng)劑：
據相關(guān)報道稱(chēng)，肝臟X受體（LXR）雖被證明具有調節免疫反應和抗炎效應，但其毒性反應制約了開(kāi)發(fā)研究，研究因此采用ADC藥物開(kāi)發(fā)策略，開(kāi)發(fā)了LXR激動(dòng)劑有效載荷靶向致病性巨噬細胞，即有效避開(kāi)了對正常細胞的毒性作用。CD11a 別名LFA-1a 或整合素aL鏈，分子量為180kD，在所有白細胞上均有表達，它屬于整合素家族，具有整合素a亞單位的結構。其采用依法珠單抗與激動(dòng)劑磺酰胺的氨基通過(guò)Phe-Lys二肽酶切連接子連接，設計出了靶向CD11a的ADC。
除此之外，還有激酶抑制劑、磷酸二酯酶（PDE4）抑制劑、雙磷酸鹽等均是目前非毒性ADC有效載荷的主要嘗試范圍。也為更多有效載荷的探尋作出了表率作用。
結 語(yǔ)
俗話(huà)說(shuō)有人的地方就有江湖，只要熱門(mén)的藥品研發(fā)，后期一定會(huì )呈現相對同質(zhì)化競爭的局面，當下，抗體偶聯(lián)藥物在經(jīng)歷了早期開(kāi)發(fā)階段的曲折道路之后，隨著(zhù)技術(shù)成熟無(wú)論是療法數量還是推進(jìn)速度都已經(jīng)呈現爆發(fā)式增長(cháng)，可以預計未來(lái)大概率會(huì )如往常一般出現適應癥扎堆的情況。
而也正是這樣的預見(jiàn)性思考，導致不少有著(zhù)非癌領(lǐng)域優(yōu)勢的研究者與企業(yè)開(kāi)始嘗試利用偶聯(lián)藥物的技術(shù)，完成新的治療模式的升級，這何嘗不是一種差異化競爭的具體表現，也是科學(xué)進(jìn)步的必然之路。
在中國，我們不僅需要看到有多少生物藥企投入了ADC研發(fā)，多少腫瘤被適應癥覆蓋，更要看到哪些國內藥企在未來(lái)個(gè)別ADC領(lǐng)域有望領(lǐng)先MNC，制霸全球。
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