抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)旨在利用單克隆抗體(mAbs)的靶向特異性，提高強效細胞毒藥物向惡性細胞的輸送效率，從而擴大傳統化療的治療指數。當下的ADC賽道異常火熱，僅在過(guò)去的三年中，美國食品和藥物管理局(FDA)批準的ADC數量增加了兩倍。抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)作為一類(lèi)快速發(fā)展的抗癌藥物，目前臨床使用的藥物有12種。
盡管最近取得了巨大成功，但由于潛在的脫靶毒性和不利的風(fēng)險-收益分析，許多ADC藥物在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中面臨著(zhù)失敗的困境。即使是那些已被批準用于臨床的ADC，由于無(wú)法接受ADC相關(guān)的毒性，也會(huì )導致相當一部分接受治療的患者需要減少劑量、推遲治療，甚至停止治療。
1.ADC藥物背后的陰霾：毒性
抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)是一種近年來(lái)快速發(fā)展的抗癌治療藥物，有100多種ADC正在進(jìn)行臨床研究。目前，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了12種ADC。
ADC由單克隆抗體(mAb)通過(guò)化學(xué)連接物與細胞毒性小分子藥物(即有效載荷)連接而成。在過(guò)去的數十年間，盡管ADC取得了一定的成功，但由于存在嚴重的毒性問(wèn)題，ADC的臨床開(kāi)發(fā)一直與高失敗率有關(guān)（圖1）。
因此，需要將可耐受ADC劑量限制在具有實(shí)質(zhì)性抗癌功效所需的水平以下。并且，即使是已獲得FDA批準的ADC，也有相當一部分患者需要支持性治療以減輕ADC相關(guān)毒性的嚴重程度，許多患者需要減少劑量、延遲治療或停止治療。先前ADC的開(kāi)發(fā)經(jīng)驗表明，ADC的臨床毒性主要與有效載荷成分有關(guān)。
2.ADC藥物產(chǎn)生毒性的機制
據估計，只有大約0.1%的ADC注射劑量被傳遞到靶向病變細胞群，絕大多數給藥劑量靶向健康細胞內進(jìn)行分解，這可能導致不必要的“off-site” 毒性。ADC的“off-site” 毒性可分為“on-target”或“off-target”，其中，“on-target”脫靶毒性通過(guò)ADC與健康細胞上的靶細胞表面蛋白結合進(jìn)行。研究表明，ADC的每個(gè)組成部分，包括抗體、連接子和有效載荷，都可能影響ADC誘導毒性的程度。ADC對正常細胞的毒性主要通過(guò)靶點(diǎn)依賴(lài)性和非靶點(diǎn)依賴(lài)性機制發(fā)生。
2.1靶點(diǎn)非依賴(lài)毒性
迄今為止，大多數ADC的 “off-site”毒性與細胞毒性載荷的脫靶遞送有關(guān)，脫靶載荷遞送是ADC耐受性的關(guān)鍵驅動(dòng)因素，并最終影響患者使用的推薦劑量。一般來(lái)說(shuō)，導致嚴重毒性的藥物可能會(huì )在臨床前開(kāi)發(fā)的早期階段迅速被發(fā)現，從而在推進(jìn)到臨床研究之前終止。
靶點(diǎn)非依賴(lài)毒性分為ADC有效載荷遞送脫靶及脫靶受體介導的ADC攝取。ADC有效載荷遞送脫靶主要是由于連接子-載藥不穩定導致循環(huán)中載藥過(guò)早釋放導致。脫靶受體介導的ADC攝取是指FcγRs、甘露糖受體(MR)結合和受體介導的內化介導ADC脫靶造成的毒性。
2.2 正常細胞非特異性?xún)韧淘斐傻亩拘?/strong>
盡管有證據表明有效載荷介導的脫靶機制是大多數ADC毒性的關(guān)鍵因素，但也有研究發(fā)現ADC與健康組織中表達的靶抗原的結合也可能導致顯著(zhù)的毒性。例如，在臨床試驗中，約40%的患者使用維汀-恩弗妥單抗治療的患者出現異常，這被認為是一種靶向毒性，因為ADC靶點(diǎn)(nectin-4)在唾液腺中也有表達。正常細胞可以通過(guò)受體依賴(lài)性和非受體依賴(lài)性（非特異性?xún)韧蹋C制攝取/轉運完整的ADC藥物。
3.常見(jiàn)的ADC相關(guān)劑量限制毒性
3.1嗜中性白血球減少癥
中性粒細胞占粒細胞的40% - 70%，是先天性免疫系統的重要組成部分。嚴重中性粒細胞減少癥是一種常見(jiàn)的劑量限制性毒性，與大多數利用纈氨酸-瓜氨酸可切割連接劑的MMAE - ADC相關(guān)，包括維布妥昔單抗、泊洛妥珠單抗、維汀-恩弗妥單抗和維汀-替索妥單抗等。此外，在使用具有可切割連接劑的其他有效載荷的ADC中，也常報告≥3級中性粒細胞減少癥，如卡奇霉素、SN-38、、PBD、DM4和多西環(huán)素等。中性粒細胞減少癥在使用穩定連接劑治療的ADC患者中較少見(jiàn)，如：BLENREP?或恩美曲妥珠單抗。
ADC相關(guān)的中性粒細胞減少癥似乎與釋放有效載荷的累積血漿暴露相關(guān)(例如，過(guò)早釋放后或從ADC分解代謝的細胞內位點(diǎn)分布后)。除了上述脫靶機制外，靶點(diǎn)依賴(lài)機制也可能導致靶向白血病抗原的ADC的中性粒細胞減少。
3.2血小板減少癥
血小板減少癥是一種常見(jiàn)的脫靶毒性，與使用穩定連接劑(SMCC-DM1或MC-MMAF)的ADC有關(guān)，也與使用DNA交聯(lián)劑卡奇霉素有關(guān)。例如，99%的急性髓系白血病患者發(fā)生≥3級血小板減少，42%的急性淋巴細胞白血病患者接受吉妥珠單抗治療。在接受恩美曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者中，有14.5%的患者報告了≥3級血小板減少，在接受BLENREP?治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，有21%的患者報告了≥3級血小板減少。
然而，血小板減少癥的確切機制仍不清楚。ADC在巨核細胞分化過(guò)程中通過(guò)fcγr介導的或小胞飲途徑的非特異性攝取被認為是一個(gè)可能的原因。然而，根據觀(guān)察，ADC相關(guān)血小板減少的臨床表現通常發(fā)生在24小時(shí)內，明顯短于典型的血小板壽命8 - 10天，可能有其他因素導致血小板減少。
3.3周?chē)窠?jīng)病變
周?chē)窠?jīng)病變的臨床表現包括感覺(jué)相關(guān)癥狀，如四肢麻木、刺痛和疼痛，或在較小程度上有運動(dòng)相關(guān)癥狀，如肌肉無(wú)力。周?chē)窠?jīng)病變是一種常見(jiàn)的不良反應與小管蛋白抑制化療藥物，如紫杉烷和長(cháng)春花生物堿。同樣，外周神經(jīng)病變是一種重要的劑量限制性脫靶毒性，與使用微管蛋白抑制劑有效載荷結合可切割連接劑(如vc-MMAE、SPP-DM1和SPDB-DM4)的ADC有關(guān)。因此，微管蛋白抑制載荷對微管的破壞可能導致周?chē)窠?jīng)病變。
3.4 眼毒性
眼毒性是含有SPDB-DM4連接劑載荷的ADC的關(guān)鍵脫靶劑量限制毒性之一，如雷坎妥組單抗、索星-米妥昔單抗和雷星-考妥昔單抗，或mc-MMAF連接劑載荷，如BLENREP、AGS-16C3F和SGN-75。眼睛對ADC細胞毒性的易感性可能是由于幾個(gè)因素，包括充足的血液供應，快速分裂的上皮細胞群的存在，以及幾種細胞表面受體的高表達。在臨床情況下，ADC相關(guān)的眼部不良事件包括視力模糊、角膜炎、干眼和微囊性上皮損傷。然而，與ADC相關(guān)的眼毒性機制仍然知之甚少。一項研究證實(shí)完整的ADC通過(guò)大胞飲的非特異性攝取是ADC脫靶眼毒性的機制。然而，也有研究表明靶點(diǎn)介導的ADC攝取也可能導致眼毒性的產(chǎn)生。
4.降低ADC藥物毒性的策略
研究表明，強效的ADC通常會(huì )導致更高的療效，但也會(huì )導致危及生命的毒性的發(fā)生率增加，導致臨床應用受到限制。目前，ADC領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)正在轉向通過(guò)減輕ADC毒性來(lái)拓寬治療窗口的策略，因為這種策略可能會(huì )增加最大耐受劑量MTDs并改善臨床結果。
4.1優(yōu)化修飾ADC的連接鏈及有效載荷
傳統的ADC連接技術(shù)主要采用賴(lài)氨酸的氨基殘基或半胱氨酸的巰基殘基的非特異性連接，這會(huì )導致DAR和疏水性的相當大的異質(zhì)性，DAR值從2高至6。研究表明，高負載ADC通常在血漿中不穩定，在肝臟中表現出較高的非特異性攝取率，導致脫靶毒性增加。
目前，研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)了可以精確地將指定數量的細胞毒有效載荷結合在定義抗體位置的策略。這些技術(shù)將實(shí)現更精確的DAR控制，并由于其共軛到更穩定的位置，從而提高共軛載荷的穩定性，同時(shí)還簡(jiǎn)化了ADC制備工藝和設計。
研究發(fā)現，通過(guò)對連接子的修飾可以降低ADC的疏水性，降低毒性。目前基于連接鏈的修飾策略包括：PEG修飾、引入基于自消除鏈形式的連接鏈、引入抗非特異性肽酶裂解穩定性的連接劑等。此外，有效載荷化學(xué)結構的修改也可能改善ADC耐受性。
4.2抗體的修飾
由于A(yíng)DC的大多數靶點(diǎn)在健康組織中也有一定程度的表達，因此通過(guò)ADC結合在這些組織中傳遞細胞毒性載荷可導致“off-site“毒性產(chǎn)生。為了降低靶向毒性，研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)了基于抗體藥物偶聯(lián)物的前藥形式(PDC)，其中抗體的結合區域被抗獨特型肽所掩蔽，這些肽通過(guò)蛋白酶敏感肽連接物連接到抗體。其目的是通過(guò)腫瘤微環(huán)境中的優(yōu)先激活來(lái)增強腫瘤的選擇性，其中腫瘤微環(huán)境高表達的蛋白酶活性會(huì )切割掩蔽肽，從而使PDC與靶抗原結合。掩蔽肽的緩慢切割降低了PDC與健康細胞中靶抗原的結合程度，并降低了毒性，增強ADC的腫瘤內分布、療效和治療指數。
另一種降低靶向毒性的方法是通過(guò)開(kāi)發(fā)針對兩種腫瘤相關(guān)抗原的雙特異性抗體。這種方法增強了選擇性，因為只有在兩種抗原高度共表達的細胞上才能觀(guān)察到ADC的強烈結合。
4.3優(yōu)化用藥方案
分次給藥的臨床用藥方案已被證明可以改善ADC的治療指數。例如，Mylotarg最初于2001年被批準用于治療CD33陽(yáng)性AML，劑量為9mg /m2，至少間隔兩周。然而，觀(guān)察到很高的嚴重的臨床毒性發(fā)生率，包括血小板減少癥(99%)，中性粒細胞減少癥(97%)，≥3級高膽紅素血癥(23%)，≥3級丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶水平升高，而與護理標準相比，療效沒(méi)有明顯改善。因此，Mylotarg于2010年退出市場(chǎng)。
最近，ADC的分次給藥的策略被引入，這樣患者在給藥周期的第1天、第4天和第7天接受3次3mg /m2的9 mg/m2劑量，從而獲得可接受的毒性分布。Mylotarg的PK/PD分析表明，其毒性由峰值血漿濃度驅動(dòng)，而其療效由暴露量驅動(dòng)。因此，在維持藥物暴露水平的同時(shí)，分段給藥可降低峰值血藥濃度，降低毒性。經(jīng)過(guò)修改的給藥方案，Mylotarg于2017年重新獲批臨床使用。
4.4 逆靶向策略
一項研究表明，采用有效載荷結合抗體的“反向靶向”策略，可以提高ADC的治療選擇性。簡(jiǎn)而言之，有效載荷結合抗體片段(又名有效載荷結合選擇性增強劑或PBSE)與ADC共同使用，以實(shí)現從血漿中結合、中和和清除釋放的有效載荷，減少與ADC毒性相關(guān)的組織中釋放有效載荷的暴露。
目前，抗體片段已被廣泛用于減輕藥物和毒素的不良反應，包括使用抗藥物抗體來(lái)增強區域化療的藥代動(dòng)力學(xué)選擇性。PBSE技術(shù)可能在減輕由釋放有效載荷介導的許多“off -site”毒性方面具有實(shí)用價(jià)值，有可能大大提高ADC的安全性和有效性。
5.小結
抗體-藥物偶聯(lián)物ADC是基于癌細胞與健康細胞表面抗原的差異表達的新型抗癌藥物，其目的是增加抗癌藥物遞送的選擇性，并拓寬傳統化療的治療窗口。然而，ADC的臨床應用會(huì )受到劑量限制的毒性的影響。目前，大量的研究工作已經(jīng)投入到了解ADC介導的毒性機制，并制定相應策略來(lái)提高ADC的耐受性，從而提高療效。我們相信，未來(lái)的ADC藥物一定可以一掃陰霾，大放異彩！
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