百濟神州為CDK2而狂，值嗎？

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作者：趙言午來(lái)源：藥智網(wǎng)

2023-11-30

百濟神州對研發(fā)投入一向舍得花錢(qián)，近日，又以高達13.3億美元的總交易金額，與昂勝醫藥達成合作協(xié)議，獲得其一款口服細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶2（CDK2）抑制劑的全球獨家權利。

值得注意的是，昂勝醫藥的CDK2抑制劑截至被百濟神州license-in之時(shí)，連臨床試驗IND申請都還未提交（準備申報階段），而昂勝醫藥不僅憑其獲得包含首付款、特定研發(fā)、注冊和商業(yè)化里程碑付款在內的近百億元人民幣，還能獲得分級銷(xiāo)售特許使用費。

不僅如此，為研發(fā)而狂的百濟神州，在2023年第三季實(shí)現凈利潤13.41億元，終于修成了近年來(lái)單季盈利的“正果”，此次為了一款候選藥中的候選藥砸下巨資，又是在布一盤(pán)什么棋局？

花13.3億美元，

只為拿下乳腺癌新藥？

有舍才有得，百濟神州在研發(fā)上的“舍”，也讓其得到了豐厚的回報，已自研且獲批上市了3款藥物，分別為澤布替尼、替雷利珠和帕米帕利，在全球腫瘤創(chuàng )新藥領(lǐng)域站穩了腳跟。

澤布替尼是首個(gè)獲國家藥監局附條件批準上市的國產(chǎn)BTK抑制劑，也是首個(gè)獲美國FDA突破性療法認定和加速批準上市的抗癌新藥，且是唯一對比伊布替尼呈現無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)效性的BTK抑制劑，已在美國、中國、歐洲等超65個(gè)市場(chǎng)獲批。2023年上半年，其銷(xiāo)售額達36.12億元，同比增長(cháng)138.57%。

替雷利珠是人源化IgG4抗PD-1藥物，目前在中國已獲批11項適應癥，2023年9月，實(shí)現了海外市場(chǎng)擴張，用于治療既往接受含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）成人患者獲歐盟批準。2023年上半年，其銷(xiāo)售額達18.36億元，同比增長(cháng)46.76%。

帕米帕利是一款PARP1/2選擇性小分子抑制劑，在3款產(chǎn)品中，獲批上市最晚，而百濟神州將其作為潛在單藥和聯(lián)合治療多種實(shí)體瘤的藥物，正在進(jìn)行臨床評估。

3款自研產(chǎn)品的獲批上市，為百濟神州打響了名號，然而，在藥物適應癥上，雖然3款產(chǎn)品主要都是針對腫瘤疾病，但全球發(fā)病率最高的癌癥--乳腺癌（詳見(jiàn)圖3）,卻不在交叉“火力”之內。

圖1 百濟神州3款自研產(chǎn)品開(kāi)發(fā)情況

盡管在license-in產(chǎn)品中，諾華的依維莫司于2022年2月在國內獲批了乳腺癌適應癥，百濟神州有權在中國市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)和推廣依維莫司。

但依維莫司僅用于與依西美坦聯(lián)用治療來(lái)曲唑或阿那曲唑治療失敗后的激素受體陽(yáng)性、表皮生長(cháng)因子受體-2陰性、絕經(jīng)后晚期女性乳腺癌患者，用藥的局限性，并未給依維莫司帶來(lái)明顯的市場(chǎng)突破，據藥智數據企業(yè)版——醫院銷(xiāo)售數據庫顯示，依維莫司2022年銷(xiāo)售額為6922.02萬(wàn)元。

圖2 依維莫司國內公立醫療機構銷(xiāo)售額

另一款藥物戈舍瑞林微球，用于治療可用激素治療的絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期婦女乳腺癌患者，雖然在9月獲國家藥監局批準，但與依維莫司同樣有用藥局限性，且戈舍瑞林微球由綠葉制藥研發(fā)，百濟神州只是獲得中國大陸地區研發(fā)及商業(yè)化獨家權利。

乳腺癌在全球一向是最被關(guān)注的癌癥之一。據科倫博泰招股書(shū)顯示，2022年，乳腺癌在全球癌癥發(fā)病率中排NO1，為234.79萬(wàn)例。而在中國，也以34.1萬(wàn)例位列發(fā)病率最高十大癌癥中第5位。

圖3 乳腺癌在全球和中國的發(fā)病率

以專(zhuān)注于創(chuàng )新腫瘤藥物、為全球癌癥患者提高藥物可及性和可負擔性的百濟神州，以13.3億美元拿下全球發(fā)病率最高的癌種，可見(jiàn)其搶奪市場(chǎng)的決心和勇氣。

為CDK抑制劑而狂，值嗎？

隨著(zhù)CDK靶點(diǎn)藥物治療乳腺癌研究進(jìn)展，該類(lèi)藥物越來(lái)越受到重視。

2023年4月發(fā)布的中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）乳腺癌診療指南2023版，將CDK4/6靶點(diǎn)藥物調整到多種乳腺癌患者疾病進(jìn)展情況的Ⅰ級推薦方案中，且在CDK4/6靶點(diǎn)藥物治療失敗后，Ⅱ級推薦方案中，也將該藥物治療順序前移至2A級。

圖4 CSCO乳腺癌診療指南2023版推薦CDK4/6治療乳腺癌的調整方案情況

乳腺癌的高發(fā)病率，引得各大藥企“競折腰”，CDK4/6靶點(diǎn)自然也就成了熱門(mén)賽道。據不完全統計，截至2023年9月，全球處于臨床階段的CDK4/6靶點(diǎn)藥物有42款，其中批準上市的有6款，臨床進(jìn)展推至3期階段的還有5款。而在國內，CDK4/6藥物競爭也相當激烈，截至目前，已有5款獲批上市，分別為諾華的瑞波西利、先聲藥業(yè)/G1 Therapeutics的曲拉西利、輝瑞的哌柏西利、恒瑞醫藥的達爾西利和禮來(lái)的阿貝西利，就在2023年8月，軒竹生物的CDK4/6抑制劑吡羅西尼片的上市申請也獲國家藥監局受理。

百濟神州在對乳腺癌領(lǐng)域的沖鋒中，將CDK4作為未來(lái)的基石項目，在前期開(kāi)展的腫瘤模型和GLP毒性研究中，百濟神州的CDK4抑制劑相較已上市的哌柏西利、瑞波西利和阿貝西利以及輝瑞的PF-07220060，具有更高的抑制作用和選擇性。

圖5 百濟神州腫CDK4抑制劑研究數據

但賽道的擁擠，讓百濟神州面臨著(zhù)眾多對手給予的壓力。

快速推動(dòng)臨床試驗，用臨床療效數據讓候選藥物在賽道上脫穎而出，是應對未來(lái)壓力的唯一選擇。2023年11月6日，百濟神州CDK4抑制劑BGB-43395的臨床試驗申請獲國家藥監局受理，次日，百濟神州就在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊了BGB-43395的1期臨床試驗。

圖6 BGB-43395臨床試驗注冊情況

但在賽道上臨床試驗進(jìn)展的滯后性，以及CDK4/6靶點(diǎn)管線(xiàn)的產(chǎn)品單一性，讓百濟神州再次加碼，license-in昂勝醫藥的CDK2抑制劑，與自研的CDK4抑制劑形成補充，期望改善目前CDK4/6抑制劑在特定乳腺癌患者中的治療效果，以此強化其在乳腺癌以及其他實(shí)體瘤領(lǐng)域的早期研發(fā)管線(xiàn)。

截至目前，全球暫無(wú)CDK2靶點(diǎn)藥物獲批上市，2022年12月，石藥集團的口服小分子CDK2/4/6抑制劑SYH2043的臨床試驗申請獲國家藥監局批準，據臨床前藥效研究結果顯示，SYH2043對多種實(shí)體瘤特別是CDK4/6抑制劑原發(fā)耐藥和獲得性耐藥的乳腺癌具有較好的抗腫瘤作用。因此，也就不難理解百濟神州為何舍得以巨資為BGB-43395找個(gè)“伴”。

花絮背后，

創(chuàng )新藥“連續劇”上演

百濟神州在2023年7月發(fā)布的投資者研發(fā)報告中提及，在未來(lái)的18個(gè)月中，將推進(jìn)超15款分子進(jìn)入臨床階段，除了CDK4外，還有DGKζ、CCR8、PVRIG、HPK1、EGFR CDAC、泛KRAS抑制劑、PRMT5 MTA協(xié)同抑制劑、CEA ADC、B7H3 ADC、MUC1/CD16a和Claudin6/CD3，均計劃在2024年底前推至臨床，堪稱(chēng)百濟神州又一部大型創(chuàng )新藥“連續劇”。

圖7 百濟神州未來(lái)研發(fā)計劃

DGKζ、CCR8和PVRIG，是百濟神州除CDK4之外，計劃在2023年啟動(dòng)首次人體試驗的另外3款擬制劑，其中，DGKζ是一種具有同類(lèi)首創(chuàng )潛力的T細胞/NK細胞激活劑；CCR8是一種具有同類(lèi)最佳潛力的結合表位擬制劑，有望提升抗體依賴(lài)性細胞毒性（ADCC）效力，截至2023年7月，臨床試驗IND申請均已提交。

在開(kāi)發(fā)策略初期，百濟神州選擇將3款擬制劑與替雷利珠聯(lián)用形成協(xié)同效應。替雷利珠有著(zhù)廣泛的全球臨床布局，截至2023年7月，已在31個(gè)國家和地區開(kāi)展了臨床試驗，入組受試者超1.27萬(wàn)例，DGKζ、CCR8和PVRIG的“屬性”加持，替雷利珠的海外市場(chǎng)前景或超澤布替尼。

EGFR CDAC是百濟神州基于CDAC技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的第二款蛋白降解產(chǎn)品，也是其未來(lái)基石項目之一，通過(guò)消除細胞中的EGFR蛋白，產(chǎn)生更持久的信號抑制作用，能靶向廣泛的EGFR突變，且破壞EGFR的支架功能可以最小化通過(guò)與其他受體酪氨酸激酶異源二聚體化產(chǎn)生的補償信號，據臨床前研究數據顯示，EGFR CDAC相較一代、三代和四代TKI藥物，在不影響野生型（WT）同時(shí)，能達到對EGFR突變最廣泛的覆蓋，且在皮下和顱內異種移植模型中，均具有穩健的有效性。

圖8 EGFR CDAC臨床前研究數據