近日，百濟神州宣布與昂勝醫藥（Ensem Therapeutics）達成合作，獲得后者差異化CDK2抑制劑ETX-197的全球獨家授權，Ensem 將獲得一筆未披露的預付款以及后期里程碑付款，總額高達13.3億美元。
百濟神州總價(jià)近百億元的引進(jìn)操作乍看似乎讓人有點(diǎn)費解，畢竟主角ETX-197尚處于準備提交試驗性新藥(IND)申請階段，但細看，方知百濟神州在CDK抑制劑的布局上煞費苦心。
源起CDK4/6，劍指乳腺癌“金庫”
細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）家族成員，在細胞周期調節及細胞轉錄過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通常在多種癌癥中被過(guò)度激活，是癌細胞異常生長(cháng)的關(guān)鍵組成部分，明確的機制，也使得CDK抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域，具有極強的潛力。
依據功能分類(lèi)CDK靶點(diǎn)可分為兩類(lèi)： 一類(lèi)CDK參與細胞周期調控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；一類(lèi)CDK參與轉錄調節，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
在過(guò)去的20年中，CDK抑制劑的開(kāi)發(fā)逐漸打開(kāi)，從第一代泛抑制劑到第三代的高選性抑制劑，CDK抑制劑的開(kāi)發(fā)逐漸被打開(kāi)，并取得了巨大的進(jìn)步，尤其是選擇性雙重CDK4/6抑制劑，在乳腺癌領(lǐng)域展現出了強大的臨床療效和安全性，為HR+/HER2-乳腺癌患者的精準治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展與革命性變化，已獲得了國內外多部用藥指南推薦，成為當下乳腺癌的一線(xiàn)療法，上市后迅速在乳腺癌市場(chǎng)占領(lǐng)一席之地。
數據顯示，全球乳腺癌藥物市場(chǎng)規模2022年已達315億美元，其中HER2靶向藥物和CDK4/6抑制劑占比最多。
全球已有5種CDK4/6抑制劑上市，包括哌柏西利（輝瑞），阿貝西利（禮來(lái)），瑞波西利（諾華），曲拉西利（G1/先聲藥業(yè)）、達爾西利（恒瑞），除了恒瑞的達爾西利，其它四種都在美國上市。
根據各企業(yè)財報數據，除達爾西利，其他4款已披露銷(xiāo)售數據的CDK4/6抑制劑2022年總銷(xiāo)售額達88.6億美元，約占全球乳腺癌市場(chǎng)份額的30%。2023上半年，CDK4/6抑制劑銷(xiāo)售額持續增加，已披露銷(xiāo)售數據的哌柏西利、阿貝西利、瑞波西利三款累計銷(xiāo)售額已達到50億美元。
據弗若斯特沙利文預測，到2030年全球乳腺癌藥物市場(chǎng)規模降達到699億美元，超級乳腺癌大市場(chǎng)給CDK4/6抑制劑創(chuàng )造了極大的成長(cháng)空間，據Nature Reviews Drug Discovery預計，到2029年，CDK4/6抑制劑預計將貢獻200億美元，占乳腺癌藥物銷(xiāo)售市場(chǎng)份額的42%，對此藥企們紛紛對CDK4/6抑制劑展開(kāi)布局。
當前的CDK4/6抑制劑市場(chǎng)幾乎被輝瑞、諾華、禮來(lái)三巨頭壟斷，同時(shí)據不完全統計，全球CDK4/6抑制劑在研管線(xiàn)已超過(guò)40條，想要從內卷的CDK4/6賽道切入乳腺癌市場(chǎng)，差異化的競爭思路或許能贏(yíng)得更多超車(chē)機會(huì )。
找弱點(diǎn)，補管線(xiàn)，雙管齊下
百濟神州很清楚差異化優(yōu)勢的重要性，于是從CDK4/6抑制劑的弱點(diǎn)入手鋪管線(xiàn)是百濟神州與眾不同的思路。
盡管CDK4/6抑制劑極大的改變了HR+/HER2-ABC的治療格局，但仍然存在巨大的挑戰，主要表現為CDK4/6抑制劑的原發(fā)和獲得性耐藥，在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現為起始治療無(wú)效即原發(fā)性耐藥，另有一半在25個(gè)月內發(fā)展為耐藥并疾病進(jìn)展，隨著(zhù)CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中的應用，克服耐藥成為重要且有待迫切解決的難題。
昂勝醫藥的ETX-197是一款CDK2抑制劑，研究表明，CDK2在細胞周期的正反饋回路中，CDK2是核心激酶，在癌癥中是極具吸引力的抗癌藥靶點(diǎn)，與乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌和食道癌有關(guān)，參與了乳腺癌對CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥性的變化，很有可能成為解決現有CDK4/6抑制劑耐藥性的突破口。
另外，CDK4/6抑制劑的臨床治療功效主要由CDK4驅動(dòng)，而CDK6被認為更多與治療毒性相關(guān)，于是CDK4作為升級版應運而生，有望改善有效性和安全性特征，百濟神州早已經(jīng)布局了CDK4抑制劑BGB-43395，前不久，BGB-43395的臨床申請剛獲CDE受理。
此次百濟神州此次引進(jìn)ETX-197，有望覆蓋CDK4/6耐藥患者，同時(shí)與自身CDK4管線(xiàn)形成互補，雙管齊下，同時(shí)也是對百濟神州在乳腺癌和其他實(shí)體瘤領(lǐng)域的早期研發(fā)管線(xiàn)的強化。
勝算大嗎？
昂勝醫藥聚焦高價(jià)值和難成藥靶點(diǎn)，將算法和AI深度學(xué)習的方法與領(lǐng)先的實(shí)驗技術(shù)相結合，以發(fā)現隱匿結合口袋，并加快基于結構的藥物設計，基于其獨特的動(dòng)力學(xué)技術(shù)Kinetic Ensemble? 平臺，昂勝醫藥設計合成全球首例選擇性CDK2降解劑ETX-197。
根據昂勝官網(wǎng)信息，ETX-197具有治療有細胞周期蛋白E擴增的腫瘤患者和因CDK2活性失調而對標準治療產(chǎn)生獲得性耐藥性的患者的潛力，是一款具有BIC潛力的CDK2抑制劑，也是昂勝醫藥的首 發(fā)且進(jìn)展最快的管線(xiàn)。
據不完全統計，截至目前，全球靶向CDK2的管線(xiàn)合計超10條，少數是針對單靶點(diǎn)CDK2抑制劑開(kāi)發(fā)，多數都以多靶點(diǎn)抑制劑（例如CDK2/4/6）為主。
不過(guò)與其他乳腺癌適應癥的CDK2抑制劑的進(jìn)度相比，ETX-197在研發(fā)進(jìn)度上并不占優(yōu)勢。
從單靶點(diǎn)看，輝瑞的PF-07104091也正在海外開(kāi)展兩項I/II期期臨床試驗，探索其作為單藥或聯(lián)合治療非小細胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的療效和安全性。并且，在2022年7月，PF-07104091片在中國獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤。目前的臨床研究結果表明，PF-07104091單藥治療具有良好耐受性，且針對CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2-MBC具有良好療效。
從多靶點(diǎn)看，CDK2/4/6的管線(xiàn)布局最豐富，而且CDK2/4/6抑制劑在臨床前研究中被發(fā)現也能夠有效抑制對CDK4/6產(chǎn)生獲得性耐藥的人類(lèi)乳腺癌細胞的增殖，對于單靶點(diǎn)的ETX-197是未來(lái)潛在競爭。目前全球范圍內主要的在研CDK2/4/6抑制劑候選藥物包括輝瑞的Ebvaciclib（I/II期）、Nuvation的NUV-422（I/II期）、先聲藥業(yè)的SCR-8079（臨床前）、銳格醫藥的RGT-419B（I期）以及石藥集團的SYH-2043（2022.12獲得臨床許可）。
值得一提的是，由于最新的管線(xiàn)變動(dòng)，輝瑞舍棄了Ebvaciclib用于轉移性乳腺癌的I期研究；另外2022年6月，由于眼部炎癥葡萄膜炎的不良反應出現，FDA 部分擱置了Nuvation Bio的NUV-422用于實(shí)體瘤的I期劑量遞增研究，同年8月，經(jīng)內部風(fēng)險收益分析后，Nuvation Bio宣布終止NUV-422的臨床開(kāi)發(fā)。
兩款進(jìn)展較快的CDK2/4/6抑制劑在進(jìn)入臨床I/II期后紛紛折戟，不免讓人對于CDK2/4/6抑制劑的前景感到擔憂(yōu)，可見(jiàn)無(wú)論是單靶點(diǎn)還是多靶點(diǎn)的CDK2抑制劑的開(kāi)發(fā)都是一場(chǎng)充滿(mǎn)未知數的博弈。
如此看來(lái)，百濟神州下的這盤(pán)CDK的期勝算多大不得而知，但百濟神州努力要往CDK高地前進(jìn)的決心值得贊賞，我們期待ETX-197在百濟神州手里盡早開(kāi)花結果。
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