在上一期的分享中，我們探討了共晶體系在開(kāi)發(fā)復方藥物制劑中的應用（諾華重磅心衰藥——ENTRESTO開(kāi)發(fā)啟示錄）。這次，我們將聚焦于無(wú)定型藥物復方制劑的開(kāi)發(fā)，以福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals Incorporated）為例，探討其在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的創(chuàng )新和業(yè)務(wù)拓展。
福泰制藥以其針對治療囊性纖維化（CF）的孤兒藥起家，現在已經(jīng)發(fā)展為龐大的生物技術(shù)公司，市值逼近千億美元，年營(yíng)收近百億美金。它的成功得益于突破性藥物如TRIKAFTA（三組分復方制劑）。盡管這些藥物價(jià)格高昂，但它們在改善CF患者的肺功能和生活質(zhì)量方面效果顯著(zhù)，使得福泰在CF治療領(lǐng)域占據了獨占地位。此外，福泰還在不斷開(kāi)發(fā)新的治療方案，包括不久前（2023年11月17日）被批準的基因療法治療鐮刀細胞病和β地中海貧血，后續還有針對止痛、腎臟疾病、糖尿病等的治療方案。
盡管福泰已進(jìn)入多個(gè)新領(lǐng)域，但其收入的90%仍來(lái)自治療CF的TRIKAFTA/KAFTRIO。TRIKAFTA是一種由三種藥物復合的制劑，年治療費用高達30萬(wàn)美元。下文將探討這類(lèi)高價(jià)藥物的定價(jià)原因及其未來(lái)的市場(chǎng)競爭形勢。
什么是囊性纖維化？
囊性纖維化（CF）是一種CFTR蛋白因基因突變而導致功能缺陷或丟失的遺傳性疾病。CFTR蛋白在細胞膜上負責運輸氯離子，異常的CFTR蛋白會(huì )影響氯離子運輸，導致黏液濃稠黏稠且不易排除，影響肺部和其他器官的功能。CF在北美、北歐、澳大利亞的發(fā)病率較高，全球約有88,000名患者，美國患者大約為35,000人。
市場(chǎng)格局和福泰的獨占策略
囊性纖維化（CF）的治療主要包括七類(lèi)：
針對CFTR蛋白的修復或調節（產(chǎn)品見(jiàn)圖1）；
采用高滲鹽水和甘露醇等清除黏液和纖毛；
使用抗假單胞菌的抗生素，包括妥布霉素溶液、粉末和吸入式阿曲霉素；
應用口服阿奇霉素等抗炎藥物；
針對胰腺功能不全提供的胰腺酶或維生素補充劑；
針對便秘或遠端腸梗阻綜合癥的治療，如聚乙二醇來(lái)軟化大便；
針對其他CF相關(guān)并發(fā)癥的不同療法。
在這些治療選項中，只有福泰制藥推出的產(chǎn)品，例如Trikafta、Kalydeco、Orkambi和Symdeko，直接針對CFTR蛋白進(jìn)行治療，而其他產(chǎn)品則更多是緩解癥狀。因此，福泰制藥的這些針對CFTR蛋白的藥物，在市場(chǎng)上具有明顯的競爭優(yōu)勢。
一鳴驚人的Kalydeco （Ivacaftor）
Ivacaftor最早于2012年在美國獲批上市，之后又獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準，商品名為Kalydeco。這是首 個(gè)針對CFTR蛋白功能缺失的治療藥品，上市后引起了市場(chǎng)的廣泛關(guān)注。
Kalydeco提供兩種劑型：一種是含150mg的速釋薄膜包衣片，適合成人使用；另一種是含50mg和75mg的顆粒劑，適合兩歲及以上兒童使用。
Kalydeco通過(guò)修復CFTR基因G551D突變導致的蛋白缺陷來(lái)促進(jìn)氯離子的正常運輸。臨床試驗將Kalydeco治療24周后患者的呼氣容積（FEV1）與治療前的基準作為關(guān)鍵指標評估藥品對肺功能的改善效果。如圖3結果顯示，Kalydeco可以顯著(zhù)提升肺功能，從而提高患者的生活質(zhì)量。
然而，CFTR基因G551D突變在CF患者群中相對罕見(jiàn)，占比約為3%，因此即便Kalydeco價(jià)格高昂（年治療費約30萬(wàn)美元），由于市場(chǎng)規模較小，此藥品獨自一款難以支撐福泰成長(cháng)為一個(gè)大型的生物制藥企業(yè)。
超越的Trikafta
相比之下，Trikafta則代表了CF治療的另一個(gè)重要突破。約85%的CF患者受F508del基因突變影響，而Trikafta正是針對這一大多數CF患者設計。
福泰制藥早先嘗試使用單一藥物治療F508del導致的CF并未取得顯著(zhù)的臨床進(jìn)展，此后推出的組合藥物Orkambi和Symdeko效果有限，且無(wú)法長(cháng)期維持。而2019年Trikafta（elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor）的批準是一個(gè)飛躍，它顯示出在患者群體中顯著(zhù)且持久的療效（見(jiàn)圖4）。
與先前的Kalydeco相似，Trikafta也推出了兩種劑型，分別是薄膜包衣片劑和兒童適用的顆粒劑。在片劑給藥時(shí)，患者需要同時(shí)服用兩種藥片，一種為復方片劑含有Ivacaftor和Tezacaftor，這兩種成分均通過(guò)噴霧干燥的方式制成固體分散體。而第三種活性成分Elexacaftor則以晶體形式存在。另一種則是單一成份的Ivacaftor，仍是采用噴霧干燥技術(shù)制備成固體分散體。
值得注意的是，這種復方片劑是采用連續化生產(chǎn)工藝制備的，包括干法制粒、壓制成片以及最后進(jìn)行薄膜包衣的步驟。
為了保持其在囊性纖維化（CF）治療市場(chǎng)的主導地位，福泰制藥一直在努力將Trikafta的應用范圍擴大到更多患者群體中，尤其是兒童，并積極開(kāi)拓加拿大和歐洲市場(chǎng)。同時(shí)，福泰也在開(kāi)發(fā)新的復方制劑，并已經(jīng)有一種含三種藥物組合的復方制劑進(jìn)入到三期臨床試驗。此外，公司正在與Moderna合作開(kāi)發(fā)針對CF的疫苗VX-522，希望能夠適用于更廣泛的患者并提供更有效的治療。
在專(zhuān)利保護戰略方面，福泰公開(kāi)表示其2012年上市的產(chǎn)品Kalydeco的關(guān)鍵專(zhuān)利（即481專(zhuān)利）將會(huì )在2029年到期。因此，雖然兩家印度仿制藥制造商SUN和LUPIN希望在2026年左右的美國市場(chǎng)推出其仿制藥，但他們需要在美國法庭上取得勝利才能實(shí)現這一目標。福泰還聲稱(chēng)其另一個(gè)制劑專(zhuān)利（即106專(zhuān)利）有效至2033年，這意味著(zhù)仿制藥物制造商要想在市場(chǎng)上分一杯羹，還需要長(cháng)久的法律斗爭。
在481專(zhuān)利中，為了提高藥物的體內吸收效率，福泰采用了將活性藥物成分與其他輔料噴霧干燥的方法，制備活性成分的無(wú)定型形態(tài)，使得其更易于人體吸收。所得的固體分散體通過(guò)添加表面活性劑SLS等進(jìn)一步增強溶解性，從而確保了較好的口服生物利用度。此外，還添加常用賦形劑如微晶纖維素和乳糖，以及崩解劑和潤滑劑，混合壓制成片劑后做薄膜包衣處理。106專(zhuān)利則涵蓋了包含粉末、微片、顆粒劑在內的更多藥物劑型的制備方法，所有這些劑型均以固體分散體藥物粉末為基礎。
針對其三聯(lián)藥物Trikafta，福泰通過(guò)擁有多達28項專(zhuān)利（已納入FDA橙皮書(shū)，圖6）來(lái)保護其市場(chǎng)獨占地位，這使得短期內仿制藥商難以在市場(chǎng)上獲得份額。
小 結
福泰制藥通過(guò)在藥物研發(fā)上的創(chuàng )新，不斷開(kāi)拓新市場(chǎng)，以及靈活的專(zhuān)利策略，加固了其在囊性纖維化（CF）治療市場(chǎng)的領(lǐng)先地位。即便仿制藥試圖侵蝕它的利潤，福泰依靠新的一代產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和劑型設計創(chuàng )新保持著(zhù)其顯著(zhù)的競爭優(yōu)勢。這不僅體現了公司在產(chǎn)品研發(fā)上的深入洞察力，也展示出它在面對挑戰時(shí)制定長(cháng)遠維護市場(chǎng)地位的能力。
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