2023年11月24日，信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng )新藥物的生物制藥公司宣布，IBI351（KRAS G12C抑制劑）的新藥上市申請（NDA）已獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）受理并納入優(yōu)先審評程序[1]，用于治療至少接受過(guò)一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者。IBI351是中國首 個(gè)遞交NDA的KRAS G12C抑制劑，有望盡早惠及KRAS G12C突變的肺癌患者。
此次NDA獲受理并納入優(yōu)先審評是基于一項在中國開(kāi)展的臨床II期單臂注冊研究（NCT05005234）結果。研究旨在評估IBI351單藥在標準治療失敗或不耐受且攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌受試者中的安全性、耐受性和療效。注冊研究結果預計在2023年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )亞洲年會(huì ) (ESMO ASIA 2023)上公布。
廣東省人民醫院吳一龍教授表示："KRAS作為最早被發(fā)現的癌基因之一，曾經(jīng)的"不可成藥"靶點(diǎn)已成為目前研發(fā)的熱門(mén)方向，雖海外已有FDA獲批的KRAS G12C靶向藥物，中國尚無(wú)相關(guān)藥物獲批上市。IBI351 作為一種特異性共價(jià)不可逆的KRAS G12C抑制劑，單藥在KRAS G12C 突變的晚期肺癌中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的療效。我們期待該藥物遞交上市申請并納入優(yōu)先審評后，能早日讓更多KRAS G12C 突變的晚期肺癌患者獲益。"
信達生物制藥集團高級副總裁周輝博士表示："KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者經(jīng)標準治療進(jìn)展后，現有治療生存時(shí)間較短，存在未滿(mǎn)足的臨床需求。我們很高興在信達生物高質(zhì)量高效的臨床開(kāi)發(fā)推動(dòng)下，IBI351作為中國首 個(gè)KRAS G12C抑制劑遞交NDA獲得受理并納入優(yōu)先審評。我們將積極配合監管機構，希望推動(dòng)該適應癥早日獲批，惠及更多肺癌患者。我們也在繼續探索該分子單藥療法和組合療法在肺癌、結直腸癌等高發(fā)癌種領(lǐng)域的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。"
此前，IBI351單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的 I期臨床研究結果在2023年美國癌癥研究協(xié)會(huì )年會(huì )（AACR 2023）以口頭報告形式公布。
結果顯示，截至2023年2月10日，在67例非小細胞肺癌療效可評估人群中，客觀(guān)緩解率（ORR）為61.2%，疾病控制率（DCR）為92.5%。
其中，600mg BID劑量組 (RP2D推薦劑量) 呈現更優(yōu)的療效，在30例可評估受試者中，ORR為66.7%(20/30)，其中確認的客觀(guān)緩解率（cORR）為53.3%（16/30）。DCR為96.7%。mDOR尚未達到，6個(gè)月DOR率為75.4%（95% CI, 39.8-91.7）。mPFS為8.2個(gè)月，PFS事件數為46.7%（14/30），6個(gè)月和9個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為58.9%（95% CI, 39.0-74.3）和47.3%（95% CI, 26.1-65.8），中位隨訪(fǎng)時(shí)間8.1個(gè)月，數據尚未成熟。
安全性方面，截至2022年11月30日，總體耐受性良好, 各劑量組未觀(guān)察到劑量限制性毒性（DLT）事件，最大耐受量（MTD）未達到。共有94.0%（63/67）的受試者發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAEs），大部分為1-2級，最常見(jiàn)的TRAE為貧血、瘙癢、轉氨酶升高、乏力、蛋白尿和膽紅素升高。31.3%的受試者發(fā)生3級以上TRAEs，無(wú)導致治療終止或死亡的TRAEs發(fā)生。
信達生物也在探索IBI351組合療法用于前線(xiàn)治療的潛力，兩項Ib期臨床研究在進(jìn)行中，分別為IBI351聯(lián)合愛(ài)必妥?（西妥昔單抗注射液，EGFR單抗）、IBI351聯(lián)合達伯舒?（信迪利單抗注射液，PD-1抑制劑），用于治療攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌。
除此之外，IBI351單藥治療在晚期結直腸癌后線(xiàn)治療中初步顯示出優(yōu)異的療效和良好的安全性，最新研究結果在2023年美國腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）大會(huì )上發(fā)布，并于2023年5月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過(guò)兩種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期結直腸癌患者，成為中國首 個(gè)納入突破性治療藥物、治療晚期結直腸癌的KRAS G12C抑制劑。
關(guān)于KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌
肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，約占所有肺癌的85%。KRAS突變是NSCLC中常見(jiàn)的驅動(dòng)基因突變，絕大多數發(fā)生在肺腺癌。KRAS突變極少與EGFR、ALK等驅動(dòng)基因突變同時(shí)存在，KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者通常無(wú)法從已上市的針對上述突變或重排的多種靶向藥物中獲益，治療手段和驅動(dòng)基因陰性的NSCLC患者類(lèi)似。該人群經(jīng)過(guò)一線(xiàn)標準治療進(jìn)展后，可選擇的二線(xiàn)治療方案有限且有效率低，預后差。
關(guān)于IBI351（KRAS G12C抑制劑）
RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見(jiàn)的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結腸癌、15-20%的肺癌患者體內均出現KRAS基因突變；其突變發(fā)生率大于A(yíng)LK、RET、TRK基因突變總和。
作為一款高效口服新分子實(shí)體化合物，IBI351通過(guò)共價(jià)不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導的GTP/GDP交換從而下調KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了IBI351對于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，IBI351抑制KRAS蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號傳導通路，誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。
2021年9月信達生物與勁方醫藥宣布達成全球獨家授權協(xié)議，信達生物作為獨家合作伙伴獲得IBI351（勁方研發(fā)代號：GFH925）在中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)及中國臺灣）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利，并擁有全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益的選擇權。
IBI351分別于2023年1月和2023年5月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過(guò)一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者和至少接受過(guò)兩種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期結直腸癌（CRC）患者。2023年11月，IBI351的新藥上市申請（NDA）被CDE正式受理并納入優(yōu)先審評程序，用于治療至少接受過(guò)一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者。
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