11月21日，由江蘇省腫瘤醫院朱梁軍教授團隊牽頭開(kāi)展的“吡 咯替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗和化療一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性晚期胃和胃食管交界處腺癌”研究發(fā)表于《柳葉刀》子刊（eClinicalMedicine）(IF=15.1)[1]。該研究結果顯示，吡 咯替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗和化療一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性晚期胃和胃食管交界處腺癌顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性，有望為更多晚期胃和胃食管交界處腺癌患者帶來(lái)治療新選擇。
圖片來(lái)源：恒瑞醫藥
吡 咯替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗和化療一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性晚期胃和胃食管交界處腺癌研究發(fā)表于eClinicalMedicine
研究背景
胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年約有100萬(wàn)新發(fā)病例和80萬(wàn)死亡病例。其中，50%的患者被診斷為胃癌晚期，預后較差，大約20%的患者的人表皮生長(cháng)因子受體2(HER2)為陽(yáng)性[2,3]。
吡 咯替尼是恒瑞醫藥自主研發(fā)的一種小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可阻斷EGFR/HER1、HER2和HER4表達，已在胃癌中顯示出抗腫瘤活性[4,5]。III期PHOEBE試驗顯示，在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的二線(xiàn)治療中，吡 咯替尼聯(lián)合卡培他濱能顯著(zhù)改善無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)[6]。一項回顧性研究顯示[7]，卡瑞利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌的客觀(guān)緩解率(ORR)高于曲妥珠單抗聯(lián)合化療。
基于以上證據，朱梁軍教授團隊開(kāi)創(chuàng )性探索了新型靶免藥物與化療的治療方案，在HER2陽(yáng)性的晚期不可切除或轉移性胃和胃食管交界處腺癌患者中開(kāi)展了一項吡 咯替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗和化療作為一線(xiàn)治療的劑量遞增和擴展I期臨床研究。
研究方法
本研究是一項多中心、單臂、開(kāi)放標簽的劑量遞增(1a)和劑量擴展(1b)的I期研究(ChiCTR2000029717)，共招募了41例既往未接受過(guò)治療的HER2陽(yáng)性晚期不可切除或轉移性胃和胃食管交界處腺癌患者，入組患者≥18周歲，根據RECISTv1.1標準有可測量病灶，ECOG評分為0-1。
在1a階段，采用傳統的3+3劑量遞增設計。患者注射卡瑞利珠單抗(200mg，D1，Q3W)，CapeOX方案：靜脈注射奧沙利鉑(130mg/m2，D1，Q3W)，口服卡培他濱(1000mg/m2，D1-14，Q3W)，口服吡 咯替尼(240mg或320mg或400mg，QD，Q3W)。在1b階段，使用了吡 咯替尼的推薦劑量(RP2D)，并招募了更多患者，患者可服用洛哌丁胺預防腹瀉。主要研究終點(diǎn)為安全性、最大耐受劑量(MTD)、RP2D和確認的ORR，次要研究終點(diǎn)為疾病控制率(DCR)、PFS和總生存期(OS)。
研究結果
1患者基線(xiàn)特征
2020年6月至2021年6月期間，試驗共納入41例患者(10例患者在1a期，31例患者在1b期)，所有患者均接受了至少一個(gè)周期的吡 咯替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗和CapeOX治療（圖1）。其中56.1%患者的原發(fā)腫瘤在胃部，43.9%患者的原發(fā)腫瘤位于胃食管交界處。此外，75.6%的患者的HER2免疫組化(IHC)評分為3+(表1)。
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圖1.患者分布
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表1.患者基線(xiàn)
2安全性
吡 咯替尼在劑量400mg時(shí)觀(guān)察到了3例患者出現劑量限制性毒性(DLT)，因此確定吡 咯替尼MTD和RP2D為320mg。在1a和1b期，未發(fā)現新的安全性信號。在接受吡 咯替尼RP2D治療的35例患者中，未發(fā)生因TEAEs導致的死亡。
3有效性
35例接受吡 咯替尼RP2D治療的患者中有27例進(jìn)行了基線(xiàn)后腫瘤評估，ORR為92.6%，DCR為100%，其中，3例(11.1%)患者完全緩解，22例(81.5%)患者部分緩解，2例(7.4%)患者疾病穩定。經(jīng)確認后的ORR為77.8%，包括2例(7.4%)患者完全緩解，19例(70.4%)患者部分緩解。此外，在全分析集(FAS集)中，經(jīng)確認的ORR為61.0%，共有7個(gè)PFS事件，中位PFS尚未達到，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS分別為81.1%和67.0%(圖2A)。中位OS為22.1個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的OS率分別為94.3%和86.4%(圖2B)。接受吡 咯替尼RP2D治療的患者，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為91.8%和84.2%，OS率為96.6%和91.5%。
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圖2.FAS集中的無(wú)進(jìn)展生存期(A)和總生存期(B)
4生物標志物
研究對12例患者的基線(xiàn)組織樣本進(jìn)行了第二代測序，其中1例患者完全緩解，9例患者部分緩解，2例患者疾病穩定。中位腫瘤突變負荷(TMB)為6.98mut/Mb，TP53(11/12，92%)和ERBB2(7/12，58%)的突變頻率最高。將完全緩解和部分緩解的患者分為應答組(n=10)，將疾病穩定的患者分為無(wú)應答組(n=2)。在應答組10例患者中，7例有ERBB2突變(7/10，70%)，而無(wú)應答組2例患者均為ERBB2野生型(2/2，100%，名義p=0.045，圖3A)。基因結果提示ERBB2突變可能與卡瑞利珠單抗聯(lián)合吡 咯替尼和化療的療效具有相關(guān)性。
此外，本研究收集了14例患者的基線(xiàn)和經(jīng)治療后的血液樣本，評估其循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)，其中1例患者完全緩解，12例患者部分緩解，1例患者病情穩定。28個(gè)樣本中，TP53(17/28，57%)和ERBB2(12/28，43%)的突變頻率最高。13例應答患者中，ERBB2和TP53的突變率顯著(zhù)降低。ERBB2基因突變患者數量從基線(xiàn)時(shí)10(10/13，76.9%)下降到治療后2(2/13，15.4%，名義p=0.005，圖3C)，TP53基因突變患者數量從基線(xiàn)時(shí)12(12/13，92.3%)下降到治療后2(2/13，15.4%，名義p<0.001，圖3B)，既往研究報道，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的胃癌和食管腺癌患者中，TP53突變與PD-L1表達呈正相關(guān)，并提示與較短的PFS相關(guān)[8]，表明TP53突變可能是預測卡瑞利珠單抗聯(lián)合吡 咯替尼和化療療效的指標。
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圖3.(A)在12個(gè)組織樣本中，基線(xiàn)時(shí)ERBB2野生型患者與ERBB2突變患者的治療反應的比較；(B)在13例應答患者中，比較基線(xiàn)與2個(gè)周期治療后，TP53基因狀態(tài)的變化；以及(C)ERBB2基因狀態(tài)的變化。
總結
這是首 個(gè)評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合吡 咯替尼和化療一線(xiàn)治療晚期HER2陽(yáng)性胃和胃食管交界處腺癌的研究。本研究中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合吡 咯替尼(RP2D320mg)和化療展現出了良好療效，確認的ORR為77.8%。FAS集的中位PFS尚未達到，中位OS為22.1個(gè)月，并且未發(fā)現新的安全性信號，有望為HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者提供一種治療新選擇。
作為創(chuàng )新型國際化制藥企業(yè)，恒瑞醫藥多年來(lái)深入踐行“科技為本、為人類(lèi)創(chuàng )造健康生活”的使命，已在國內獲批上市13款自研1類(lèi)創(chuàng )新藥、1款自研2類(lèi)新藥及2款合作引進(jìn)創(chuàng )新藥，其中抗腫瘤創(chuàng )新藥達9款。目前，在腫瘤領(lǐng)域，公司共有51款創(chuàng )新產(chǎn)品在研。
未來(lái)，恒瑞醫藥將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng )新，強研發(fā)，力爭研制出更多更好的新藥，努力守護患者健康生活和生命質(zhì)量。
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