化療作為目前治療癌癥最重要的手段之一，但可能引起的毒副作用很多，而骨髓抑制性毒性在其中比較常見(jiàn)。中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，是骨髓抑制性化療最嚴重的血液學(xué)毒性。減少化療相關(guān)中性粒細胞減少癥的發(fā)生，是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本。
因此，“升白藥”對癌癥患者的治療非常重要，經(jīng)過(guò)升級迭代，舊戰場(chǎng)已非常成熟，新戰場(chǎng)正在急速擴容。
國產(chǎn)迭代表現不俗
中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，可嚴重影響化療藥物相對劑量強度與既定周期，導致化療藥物劑量降低或治療延遲，最終難以達到預期療效；其嚴重程度、持續時(shí)間與感染，甚至死亡風(fēng)險直接相關(guān)，可能導致嚴重感染等并發(fā)癥，甚至死亡的發(fā)生。
為此，各版本專(zhuān)家共識和用藥指南都指出，預防或治療中性粒細胞減少癥是保證足劑量化療或劑量密集化療的根本，并強調了重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治腫瘤放化療引起的中性粒細胞減少癥的有效藥物。
CSF俗稱(chēng)“升白藥”，隨著(zhù)研究和技術(shù)工藝改進(jìn)，已經(jīng)進(jìn)行了三次迭代。
第一代G-CSF為短效型產(chǎn)品，全球首 個(gè)中性粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是非格司亭，由美國安進(jìn)公司研發(fā)。它的研發(fā)起始于1985年，當時(shí)研究者從人膀胱癌細胞株中純化和精制得到G-CSF，由大腸桿菌表達，含有175個(gè)氨基酸，無(wú)糖基化修飾的非格司亭在人體半衰期為3.5小時(shí)，于1991年獲得美國FDA批準上市。
另一個(gè)是由日本Chugai Pharmaceutical開(kāi)發(fā)的重組rhG-CSF產(chǎn)品來(lái)格司亭，1993年在歐洲獲準上市。來(lái)格司亭是在哺乳動(dòng)物細胞CHO產(chǎn)生的重組蛋白，含有174個(gè)氨基酸，并具有糖基化修飾，在人體半衰期約為3小時(shí)。通常在化療后24小時(shí)后注射，每天一次。
第二代G-CSF為長(cháng)效型產(chǎn)品，首 個(gè)長(cháng)效性G-CSF培非格司亭也由美國安進(jìn)公司率先研發(fā)，于2002年獲得美國FDA批準上市，每個(gè)化療周期注射一次。培非格司亭是在非格司亭的蛋白分子的N-端進(jìn)行了聚乙二醇化修飾（20 kD-PEG）。修飾后的培非格司亭半衰期從非格司亭的3.5小時(shí)增加到15~80小時(shí)，方便了病人的臨床使用。
第三代G-CSF為長(cháng)效和強效型產(chǎn)品，艾貝格司亭α目前被市場(chǎng)認為是全球首 個(gè)第三代G-CSF，由億帆醫藥控股子公司億一生物自主研發(fā)。由于G-CSF受體的激活必須通過(guò)G-CSF配體的雙分子聚合過(guò)程，聚乙二醇化修飾后的G-CSF和G-CSF受體的親合力降低，同時(shí)第一代和第二代重組人G-CSF都是G-CSF單分子。基于此，億一生物開(kāi)發(fā)了艾貝格司亭α重組人粒細胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（rhG-CSF-Fc），其含有兩個(gè)G-CSF分子，即G-CSF二聚體，從空間結構上更容易形成G-CSF配體-受體二聚體復合物。
據悉，艾貝格司亭α是目前唯一一款與短效原研藥“非格司亭”和長(cháng)效原研藥“培非格司亭”同時(shí)進(jìn)行大樣本量頭對頭研究的G-CSF藥物，根據艾貝格司亭α在中國、歐洲及美國分別開(kāi)展的三項III期臨床試驗結果顯示，在一些具有臨床意義的指標上，艾貝格司亭α臨床療效優(yōu)于原研短效G-CSF（非格司亭）和長(cháng)效G-CSF（培非格司亭Neulasta）。
在中國完成的關(guān)鍵性III期臨床試驗中，接受艾貝格司亭α治療的病人在4個(gè)化療周期的中性粒細胞最低值高于原研非格司亭對照組，組間差異有統計學(xué)意義。同時(shí)，第3化療周期4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率、3級和4級中性粒細胞減少癥的發(fā)生率低于原研非格司亭對照組，組間差異有統計學(xué)意義。
第二代G-CSF采用聚乙二醇修飾技術(shù)的長(cháng)效藥物具有一定的局限性，主要體現在兩個(gè)方面：一是聚乙二醇修飾技術(shù)主要是通過(guò)將有效成分包裹在內部，使得整體分子量變大，無(wú)法透過(guò)細胞膜或通過(guò)尿液排出，進(jìn)而可長(cháng)時(shí)間停留在血液中。但外層的包裹可能會(huì )影響核心有效成分與骨髓中影響中性粒細胞分化的受體結合，這使得體外研究中長(cháng)效藥物的活性要低于短效藥物，因此如果想要達到同樣的療效就需使用更大的劑量；二是一些患者在長(cháng)期使用聚乙二醇修飾的藥物后，體內可能會(huì )產(chǎn)生一種抗體，導致再次用藥時(shí)可能產(chǎn)生過(guò)敏反應，此外還可能出現骨骼及骨骼肌的疼痛，這些都會(huì )體現為最終報告的較高的不良反應率。
艾貝格司亭α作為第三代長(cháng)效rhG-CSF，基于Fc融合蛋白技術(shù)，在達到較大分子量、延長(cháng)療效的同時(shí)也很好的避免了不良反應的發(fā)生。
作為First-in-class的第三代長(cháng)效G-CSF，艾貝格司亭α的市場(chǎng)前景十分令人期待。但是在競爭者不斷涌出的當下，一場(chǎng)激烈的廝殺在所難免。
百億市場(chǎng)戰國時(shí)代
國內市場(chǎng)中，根據藥渡數據，中國已上市的升白藥類(lèi)藥物（包括中藥制劑、小分子化藥等）總市場(chǎng)規模大約為100億元，其中長(cháng)效G-CSF產(chǎn)品銷(xiāo)售額64.79億元，短效G-CSF銷(xiāo)售額23.04億元。
短效G-CSF市場(chǎng)中，我國首 個(gè)上市產(chǎn)品為日本協(xié)和麒麟進(jìn)口產(chǎn)品，后陸續被30余家國內藥企仿制，目前競爭較為充分。參與企業(yè)主要有齊魯制藥、長(cháng)春高新，九源基因、特寶生物、雙鷺藥業(yè)等。
其中，根據藥渡數據，2022年，齊魯制藥占據最大市場(chǎng)份額，銷(xiāo)售額7.29億元，市占率32.54%；特寶生物、九源基因和雙鷺藥業(yè)分列二、三、四位，市占率分別為9.34%、8.98%和8.40%。日本協(xié)和麒麟退居第五位，市占率7.36%。
長(cháng)效G-CSF市場(chǎng)，增速迅猛，市場(chǎng)份額由2014年的1%增長(cháng)至2022年的64%。
2011年，由石藥百克研發(fā)的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液（商品名：津優(yōu)力）獲批，是我國第一個(gè)擁有自主知識產(chǎn)權的長(cháng)效重組人粒細胞刺激因子注射液。此后，2015年，齊魯制藥的新瑞白獲批上市，恒瑞醫藥的硫培非格司于2018年獲批。
截至目前，國內長(cháng)效G-CSF已有7款，新時(shí)代藥業(yè)的PEG-hG-CSF（商品名：申力達）于2021年5月獲批；上文提到的億帆醫藥的艾貝格司亭α于2023年5月獲批；特寶生物的拓培非格司亭（商品名：珮金）于2023年6月獲批；最新獲批的是雙鷺藥業(yè)的PEG-hG-CSF（商品名：久立），于2023年9月獲批。
這其中，特寶生物的拓培非格司亭為1類(lèi)新藥，采用了40kD Y型分支聚乙二醇（PEG）分子對重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）進(jìn)行修飾，并通過(guò)選擇性修飾和制備工藝，以N端氨基酸和第17位賴(lài)氨酸（K17）作為主要修飾位點(diǎn)，在藥物半衰期、有效血藥濃度的穩定性和降低藥物使用劑量和不良反應發(fā)生風(fēng)險上具有一定優(yōu)勢。
相較于已上市長(cháng)效產(chǎn)品，YPEG-G-CSF半衰期獲得進(jìn)一步延長(cháng)，通過(guò)適當降低了腎臟對藥物的濾過(guò)作用及適當延長(cháng)藥物半衰期，希望達到在保證療效前提下，較大幅度降低藥物劑量，在降低使用藥品產(chǎn)生的不良反應和降低藥品生產(chǎn)成本方面可能具有一定的競爭優(yōu)勢。
市場(chǎng)競爭格局中，根據藥渡數據，2022年，國內長(cháng)效G-CSF呈現三足鼎立模式，其中石藥百克銷(xiāo)售額25.99億元，市占率40.12%；齊魯制藥銷(xiāo)售額22.78億元，市占率35.16%；恒瑞醫藥銷(xiāo)售額15.53億元，市占率23.96%。新時(shí)代藥業(yè)面對這些巨無(wú)霸似乎無(wú)能為力，市占率僅0.76%。
結語(yǔ)
在研項目方面，目前國內還有多家藥企布局長(cháng)效G-CSF，包括九源基因、泰康生物、科興制藥等。可以說(shuō)，往后的G-CSF越發(fā)的熱鬧，而熱鬧之后，可能面臨集采的風(fēng)險。但不管怎樣，我們高興看到國內的G-CSF沒(méi)有多少外資的身影。競爭激烈之下，患者是最大受益者，這才是醫藥研發(fā)最重要的意義所在。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。
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