Trop-2是一種跨膜糖蛋白，在很多腫瘤組織中過(guò)表達，并與腫瘤預后較差相關(guān)，在A(yíng)DC藥物靶點(diǎn)熱度中僅次于HER2排行第2。
Trodelvy是第一款獲批上市的Trop-2 ADC，于2020年4月被FDA加速批準用于二線(xiàn)或以上治療轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者，并于2021年4月被FDA完全批準該適應癥。
近些年來(lái)，FDA批準了Trodelvy的兩項新適應癥：尿路上皮癌和HR+/HER2-乳腺癌，繼續開(kāi)拓了Trodelvy的適用人群。
Trodelvy也于去年6月份在國內獲批上市用于二線(xiàn)或以上治療mTNBC。
新適應癥的獲批以及臨床試驗的成功，使得Trodelvy自上市以來(lái)銷(xiāo)售額一直穩步上升，據預計，今年的銷(xiāo)售額將突破10億美元，成為重磅產(chǎn)品。
PART.
01
Trop-2在多種惡性腫瘤中過(guò)表達
Trop-2（人滋養細胞表面抗原2）是一種跨膜糖蛋白，具有細胞外和細胞內成分，與多種細胞信號傳導途徑有關(guān)，包括細胞內鈣轉導、MAPK信號傳導途徑、RAF、NF-κB和Cyclin D/E等。
Trop-2是新興的乳腺癌治療靶點(diǎn)，在三陰性乳腺癌（TNBC）、HR+/HER2-乳腺癌患者中表達非常高。除此之外，Trop-2在胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌等腫瘤中也處于高表達狀態(tài)[1]。
而且，在胰腺癌、膽管癌、宮頸癌、胃癌等多種實(shí)體瘤中，Trop-2高表達也被發(fā)現與預后不良相關(guān)，這些特征無(wú)不預示著(zhù)Trop-2會(huì )成為一個(gè)腫瘤治療的良好靶點(diǎn)。
PART.
02
第一款獲批上市的Trop-2 ADC藥物
年銷(xiāo)售額即將突破十億美元
目前，靶向Trop-2有放射免疫療法、抗體藥物聯(lián)合傳統化療、化學(xué)抑制劑療法及ADC等，其中ADC藥物進(jìn)展最快。
截至目前，只有一款Trop-2 ADC藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠單抗）被FDA和NMPA獲批上市。
Trodelvy最初是由Immunomedics公司開(kāi)發(fā)的靶向Trop-2的ADC，2020年9月，吉利德以210億美元收購Immunomedics，將Trodelvy收入囊中。
Trodelvy是通過(guò)可水解的連接子（稱(chēng)為CL2A），將人源化單克隆抗體hRS7IgG1κ（也稱(chēng)為sacituzumab）與DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而得（圖1）[2]。
Trodelvy于2020年4月被FDA提前1個(gè)半月加速批準上市，用于二線(xiàn)或以上治療轉移性三陰乳腺癌成人患者。
Trodelvy是FDA批準的首 個(gè)治療三陰乳腺癌的ADC，也是首 個(gè)獲批的以Trop-2為靶標的ADC藥物。
Trodelvy自上市以來(lái)，首 個(gè)完整年度業(yè)績(jì)?yōu)?.8億美元，主要是因為T(mén)NBC和尿路上皮細胞癌（UC）患者用藥比例繼續增加，同時(shí)獲得多地監管機構的批準，進(jìn)一步推動(dòng)銷(xiāo)售增長(cháng)，今年每個(gè)季度的銷(xiāo)售額都以同比超過(guò)50%的增長(cháng)率在增加，按照這個(gè)增長(cháng)率預測2023年第四季度銷(xiāo)售額接近3億美元，加上前九個(gè)月7.65億美元的銷(xiāo)售額，今年的銷(xiāo)售額預測能達到10.65億美元，首次成功突破10億美元大關(guān)（圖2）。
Trodelvy上市三年多銷(xiāo)售額就突破10億美元，主要得益于優(yōu)秀的臨床療效以及新適應癥的獲批。
PART.
03
FDA完全批準和
擴展Trodelvy適應癥
Trodelvy在2020年4月被FDA加速批準之后，于2021年4月被FDA完全批準用于二線(xiàn)或以上治療轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者。
此次批準基于一項在529例不可切除的局部晚期或轉移TNBC患者中進(jìn)行的多中心、開(kāi)放標簽、隨機試驗（ASCENT，NCT02574455）。
研究結果顯示，在所有隨機組患者（有和沒(méi)有腦轉移）中，接受Trodelvy治療的患者的中位PFS為4.8個(gè)月，而接受化療的患者為1.7個(gè)月（HR 0.43;95% CI：0.35,0.54;p<0.0001）。中位總生存期（OS）分別為11.8個(gè)月和6.9個(gè)月（HR 0.51;95%CI：0.41,0.62;p<0.0001）[3]。
2021年4月13日，FDA加速批準Trodelvy的第二項新的適應癥，用于治療含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療后的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
此次加速批準是基于國際2期單臂TROPHY研究的數據。在112例療效可評估的患者中，27.7%接受Trodelvy治療的患者對治療有反應，其中5.4%出現完全緩解，22.3%出現部分緩解，中位緩解持續時(shí)間為7.2個(gè)月（95%CI：4.7-8.6）[4]。
2022年6月10日，Trodelvy（中文商品名：拓達維）被NMPA批準用于既往至少接受過(guò)2種系統治療（其中至少一種治療針對轉移性疾病）的不可切除的局部晚期或轉移性TNBC成人患者。
Trodelvy獲得NMPA批準是基于一項1/2期IMMU-132-01研究結果：ORR為33.3%，包括3例CR，中位緩解持續時(shí)間為7.7個(gè)月，臨床獲益率（包括至少6個(gè)月的疾病穩定）為45.4%，中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為13.0個(gè)月。
2023年2月3日，FDA批準Trodelvy用于接受過(guò)內分泌治療且接受過(guò)≥2線(xiàn)系統治療（針對轉移性疾病）的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者。這也是繼三陰性乳腺癌和尿路上皮癌外第三項被FDA批準的適應癥。此次批準基于III期TROPiCS-02研究的具有統計學(xué)意義和臨床意義的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期數據。
近期，Rugo等人在柳葉刀上公布了TROPiCS-02研究結果，截至2022年7月1日，543名患者被隨機分配到Trodelvy組（272例）和化療組（271例）。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為12.5個(gè)月，543例患者中有390例死亡。
研究結果顯示：與化療組相比，Trodelvy組總生存期顯著(zhù)改善，Trodelvy組中位總生存期14.4個(gè)月，化療組中位總生存期11.2個(gè)月，HR為0.79（圖3）。
Trodelvy是首 個(gè)能為既往接受過(guò)內分泌治療、并至少接受過(guò)兩種化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者帶來(lái)總生存期獲益的靶向Trop-2的ADC[5]。
PART.
04
Trodelvy開(kāi)展的臨床試驗
以及近期取得的積極結果
Trodelvy作為吉利德腫瘤領(lǐng)域重磅產(chǎn)品，自然受到吉利德大力重視，在臨床上開(kāi)展一系列臨床試驗，圖4顯示部分臨床開(kāi)展試驗，可以看出Trodelvy正在積極開(kāi)展新的適應癥如轉移性NSCLC等，以及探索一線(xiàn)療法，增加藥物使用范圍，擴展患者人群。
9月10日，吉利德宣布了一項全球開(kāi)放標簽的II期EVOKE-02研究的早期數據，該研究評估了Trodelvy與默沙東的抗PD-1療法K藥（帕博利珠單抗）聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類(lèi)藥物治療既往未經(jīng)治療且無(wú)可操作基因組改變的晚期或轉移性NSCLC患者。
EVOKE-02研究的初步分析包括兩個(gè)隊列的結果：Trodelvy聯(lián)合K藥一線(xiàn)治療晚期或轉移性鱗狀/非鱗狀NSCLC，PD-L1腫瘤比例評分（TPS）≥50%（隊列A），TPS<50%（隊列B）。
在隊列A（n=29）中，確認和未確認的客觀(guān)緩解率（ORR）為69%，疾病控制率（DCR）為 86%。在隊列B（n=32）中，確認和未確認的ORR為44%，DCR為78%。在兩個(gè)隊列中，ORR為56%，DCR為82%。在數據截止時(shí)，未達到中位緩解持續時(shí)間（DoR），兩個(gè)隊列在6個(gè)月時(shí)DoR率均為88%，EVOKE-02研究顯示出在一線(xiàn)轉移性NSCLC中的良好臨床活性[6]。
PART.
05
小結
Trop-2蛋白在多種腫瘤中高表達，如胰腺癌、乳腺癌、結腸癌、膀胱癌、口腔鱗癌、卵巢癌和NSCLC等，可促進(jìn)腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移、擴散等過(guò)程，其高表達與腫瘤患者生存期縮短及不良預后密切相關(guān)。
在A(yíng)DC領(lǐng)域中，Trop-2也成為繼HER2之后下一個(gè)被追逐的賽道。
Trodelvy是第一款獲批的Trop-2 ADC產(chǎn)品，相繼獲批用于治療TNBC、UC和HR+/HER2-乳腺癌，在臨床上開(kāi)展多項試驗，也在沖向一線(xiàn)療法，不過(guò)Trodelvy也面前內外競爭對手，內有臨床III期在研的Trop ADC產(chǎn)品Dato-DXd和SKB264（MK-2870）等，外有用于治療乳腺癌的強效藥物Enhertu等，未來(lái)能不能沖向20億美元需看后續表現，藥渡將帶你持續關(guān)注。
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