RNAi藥物：每半年一針，即可實(shí)現長(cháng)效降脂、降壓！

熱門(mén)推薦： Alnylam , RNAi , Zilebesiran ,

作者：森林來(lái)源：藥智頭條

2023-11-17

近日，在2023年美國心臟協(xié)會(huì )科學(xué)年會(huì )（AHA 2023）上，Alnylam公布了高血壓新藥zilebesiran二期臨床KARDIA-1的詳細數據。

Alnylam官網(wǎng)

Zilebesiran是Alnylam公司在研的一種皮下注射靶向血管緊張素原（AGT）的RNAi治療藥物。AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）中最上游的前體，該系統在血壓（BP）調節中發(fā)揮重要作用，其抑制作用具有公認的抗高血壓效果。Zilebesiran能夠抑制肝臟中AGT的合成，導致AGT蛋白的持久減少，最終實(shí)現血管緊張素（Ang）II的持久減少。

Alnylam官網(wǎng)

值得一提的是，今年9月，Alnylam與羅氏就zilebesiran達成合作，羅氏支付3.1億美元預付款，以及里程碑金額和銷(xiāo)售分成，總金額最高可達28億美元。

半年一針，實(shí)現長(cháng)效降壓

KARDIA-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心2期臨床試驗，旨在評估Zilebesiran作為單藥通過(guò)皮下注射治療輕度至中度高血壓成人患者的療效和安全性。

結果顯示，治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)24小時(shí)平均收縮壓（SBP）呈劑量依賴(lài)性的顯著(zhù)下降，達到了KARDIA-1 試驗的主要終點(diǎn)，以及所有次要終點(diǎn)。

單劑量的zilebesiran在第3個(gè)月時(shí)，經(jīng)安慰劑調整后，150 mg、300 mg和600 mg劑量組24小時(shí)SBP分別降低14.1 mmHg、16.7 mmHg和15.7 mmHg。在第6個(gè)月，150mg Q6M、300mg Q6M、300mg Q3M和600mg Q6M劑量組24小時(shí)平均收縮壓分別降低11.1mmHg、14.5mmHg、14.1mmHg和14.2mmHg。

Alnylam官網(wǎng)

在6個(gè)月里，Zilebesiran表現出良好的安全性和耐受性。有1位接受Zilebesiran治療的患者發(fā)生心肺驟停而死亡，但經(jīng)調查顯示，該死亡事件與Zilebesiran無(wú)關(guān)。

Alnylam官網(wǎng)

KARDIA-1結果表明，單次皮下注射zilebesiran在第3個(gè)月時(shí)SBP的下降具有臨床意義，且可持續到第6個(gè)月。意味著(zhù)，zilebesiran每季度或每半年一次皮下給藥即可有效控制患者血壓。

除KARDIA-1外，zilebesiran還在進(jìn)行另一項規模更大的2期研究，用于與標準治療降壓藥物聯(lián)合用藥(KARDIA-2)。該研究已于今年 6 月結束，預計將于 2024 年初獲得初步結果。

RNAi藥物：慢性病治療的新突破

在慢病領(lǐng)域，在zilebesiran之前，Alnylam已推出超長(cháng)效降脂藥Leqvio（inclisiran）。

RNA干擾（RNAi）通過(guò)干擾mRNA的降解和翻譯來(lái)抑制基因表達，曾被授予2006年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。小干擾RNA（siRNA）是介導RNA干擾的治療分子，是小核酸藥物最主要類(lèi)型。

相比于小分子藥物和抗體藥物，核酸藥物具備靶點(diǎn)范圍廣、相對安全、設計靈活等多個(gè)特點(diǎn)。而且改良的RNAi療法在體內的半衰期可延長(cháng)數月，減少患者的給藥次數，在各類(lèi)慢性疾病的治療展現出潛力。

然而長(cháng)久以來(lái)小核酸類(lèi)藥物的穩定性一直是軟肋，如何解決藥物遞送問(wèn)題是開(kāi)發(fā)設計小核酸藥物的最大挑戰。

Alnylam深耕小核酸領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)出了基于MC3脂質(zhì)分子的LNP技術(shù)平臺、GalNAc偶聯(lián)技術(shù)、十六烷基(C16)偶聯(lián)技術(shù)等遞送技術(shù)，提高RNAi療法的特異性和安全性，引領(lǐng)RNAi療法在多個(gè)疾病領(lǐng)域陸續取得突破。

Inclisiran即是Alnylam基于其遞送系統GalNAc研發(fā)設計的一款靶向PCSK9的RNAi療法，可實(shí)現長(cháng)效給藥（前 3 個(gè)月完成 2 次注射后，每半年打一針），降低了患者的用藥頻率，可極大提高患者用藥便利性。2020年，inclisiran率先在歐盟獲批上市，此后又在美國等數十個(gè)國家相繼獲批上市。

憑借優(yōu)異的臨床優(yōu)勢，inclisiran在2022 年銷(xiāo)售額為 1.12 億美元。諾華認為inclisiran 與沙庫巴曲+纈沙坦（Entresto）放量速度基本一致，而后者 2022 全年銷(xiāo)售額已達 46.44 億美元，有望成為諾華的下一個(gè)核心增長(cháng)點(diǎn)。

今年8月，中國國家藥監局批準了英克司蘭鈉注射液（inclisiran，樂(lè )可為）上市。目前，樂(lè )可為已在國內開(kāi)出處方，每針價(jià)格為9988元。

除了降脂、降壓，Alnylam在慢性病領(lǐng)域還開(kāi)發(fā)了阿爾茨海默病RNAi療法ALN-APP，以及NASH、糖尿病等疾病的RNAi療法。

小結

慢性病具有患者規模大、患者用藥周期長(cháng)的特點(diǎn)，無(wú)論是“三高”，還是阿爾茲海默癥皆是如此。擁有一款優(yōu)秀的慢性病藥物，企業(yè)就如擁有了一臺永動(dòng)的印鈔機。因此慢性病藥物向來(lái)是各大藥企必爭之地。

對于大部分慢性病來(lái)說(shuō)，并非無(wú)藥可治，高血壓、高血脂都擁有諸多治療手段。然而，目前的治療手段往往需要頻繁給藥，患者依從性較差，且部分患者不能達到良好的治療效果。

隨著(zhù)新技術(shù)的不斷涌現，以RNAi藥物為代表的超長(cháng)效治療方案被視為慢性病領(lǐng)域新的突破口。

Alnylam作為先驅已證明了RNAi療法在慢性病領(lǐng)域的潛力。除了inclisiran和zilebesiran，還有多款小核酸藥物正在被開(kāi)發(fā)用于高血壓、高血脂的治療，一場(chǎng)新的慢性病治療藥物開(kāi)發(fā)競賽已開(kāi)始。

表1. 高血壓在研RNAi療法

藥智數據