護膚品中的活性物質(zhì)通常包括多肽、生長(cháng)因子、抗氧化劑、抗炎植物藥和多糖等。由于這些產(chǎn)品表現出類(lèi)似藥物的效果，它們被賦予了“藥妝品”（cosmeceuticals, comestics + pharmaceuticals）這個(gè)衍生出來(lái)的復合名稱(chēng)。

       “今月曾經(jīng)照古人”，多肽類(lèi)物質(zhì)肯定曾出現在古人的粉黛之中；但有意識地提取活性多肽并應用于化妝品，卻是“古人不見(jiàn)今時(shí)月”了。作為天然分子，多肽物質(zhì)對許多與皮膚相關(guān)的適應癥具有無(wú)可比擬的生理學(xué)功效，最顯著(zhù)的便是抗衰老（抗衰老與美顏并非同一概念，前者是化學(xué)生理方面的，后者是從物理角度實(shí)現的，盡管抗衰老的目的之一是為了美顏）。

       最初，人們對多肽物質(zhì)在化妝品領(lǐng)域的興趣是發(fā)現它們對傷口愈合有益，于是便按跡循蹤地逐漸發(fā)掘出了多肽在抵抗皮膚老化方面的功效。

       01

       皮膚老化

       皮膚老化是一個(gè)比較復雜的生理學(xué)過(guò)程，簡(jiǎn)單地說(shuō)就是“歲月是把無(wú)情的殺豬刀”。相對于“朝如青絲暮成雪”的頭發(fā)，皮膚的老化是另一個(gè)極具歲月特征的外貌變化。

       1.皮膚結構

       皮膚雖然有很多層，但大體上可以分為三個(gè)主要部分（圖1）：

       外部（表皮層）包含皮膚細胞、色素和蛋白質(zhì)

       中間部分（真皮層）包含皮膚細胞、血管、神經(jīng)、毛囊和油腺。真皮為表皮提供營(yíng)養。

       真皮下的內層（皮下層）包含汗腺、一些毛囊、血管和脂肪。

       每層還包含結締組織和膠原纖維以提供支撐，以及彈性蛋白纖維以提供柔韌性和強度。

       2.皮膚老化

       與所有器官一樣，皮膚會(huì )隨著(zhù)細胞功能和生理完整性的逐漸喪失而衰老，并且是衰老最初跡象的一面鏡子。皮膚老化是一個(gè)復雜的生物過(guò)程，受內部（構成）和外部（環(huán)境）因素影響，導致皮膚結構、功能和外觀(guān)發(fā)生累積變化。皮膚老化可分為生理（時(shí)間）老化和環(huán)境引起的老化，包括光老化。天然色素似乎可以提供一些保護，防止陽(yáng)光引起的皮膚損傷。與膚色較深、色素較重的人相比，藍眼睛、白皮膚的人表現出更多的老化皮膚變化。而內源性的因素中，神經(jīng)內分泌（neuroendocrine）扮演著(zhù)關(guān)鍵角色。

       隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，外層皮膚（表皮層）變薄，即使細胞層的數量保持不變。含色素細胞（黑素細胞，melanocytes）的數量減少，剩余的黑素細胞體積增大。老化的皮膚看起來(lái)更薄、更白、更透明（半透明）。包括老年斑（age spot，或稱(chēng)肝斑liver spots）在內的色素斑可能出現在皮膚的陽(yáng)光照射區域。

       結締組織的變化會(huì )降低皮膚的強度和彈性。這被稱(chēng)為彈性組織增生（elastosis）。它在陽(yáng)光照射區域更為明顯。彈性組織形成堅韌、飽經(jīng)風(fēng)霜的外觀(guān)，這對于農民、水手和其他長(cháng)時(shí)間在戶(hù)外活動(dòng)的人來(lái)說(shuō)非常常見(jiàn)。

       真皮的血管變得更加脆弱，這會(huì )導致瘀傷、皮下出血（通常稱(chēng)為老年性紫癜，senile purpura）、櫻桃狀血管瘤（cherry angioma，老年性血管瘤，一種小紅痣，通常為良性）等情況。

       隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，皮脂腺產(chǎn)生的油脂會(huì )減少。男性出現輕微減少，女性從絕經(jīng)后開(kāi)始逐漸減少油脂分泌。這會(huì )使皮膚更難保持濕潤，從而導致干燥和發(fā)癢。皮下脂肪層變薄，因此隔熱層和填充物較少。這會(huì )增加皮膚受傷的風(fēng)險，并降低維持體溫的能力。因為自然絕緣較少，所以在寒冷的天氣里可能會(huì )體溫過(guò)低。

       02

       抗皮膚衰老多肽藥妝品

       隨著(zhù)人們對皮膚健康的保護意識越來(lái)越強，多肽在藥妝品中的作用也日益凸顯出來(lái)。許多抗衰老制劑中都出現了多肽的身影，或者換句話(huà)說(shuō)，沒(méi)有多肽成分的抗衰老藥妝可能已成非主流產(chǎn)品。

       根據多肽在護膚過(guò)程中的作用機理，它們大致可以分為以下三個(gè)類(lèi)型：

       信號肽 Signal Peptides

       能夠調節皮膚蛋白質(zhì)更新的過(guò)程，其中大部分信號肽可以增強膠原蛋白（collagen）的產(chǎn)生。其命名源自它們可以發(fā)出或模仿細胞外基質(zhì) (ECM) 蛋白合成的信號，以誘導膠原蛋白形成。

       載體肽 Carrier Peptides

       這些載體肽本身并不直接參與皮膚的保養和修復，但它們可以攜帶重要的Cu2+離子至細胞，Cu2+參與很多生理過(guò)程，包括酶促反應、傷口愈合和血管生成[1]。就藥妝品而言，銅是賴(lài)氨酰氧化酶形成的重要輔助因子，后者介導膠原蛋白或彈性蛋白的形成。

       神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑多肽 Neurotransmitter Inhibitor Peptides

       神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑多肽藥妝是本文著(zhù)重論述的內容。

       03

       神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑多肽藥妝

       1.神經(jīng)遞質(zhì)多肽

       神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter) 是一種化學(xué)信使，沒(méi)有它身體就無(wú)法運作。它們的工作是將化學(xué)信號（“信息”）從一個(gè)神經(jīng)元（神經(jīng)細胞）傳遞到下一個(gè)目標細胞 (神經(jīng)細胞、肌肉細胞或者腺體)。

       兩個(gè)神經(jīng)元之間的通信發(fā)生在突觸間隙synaptic cleft（神經(jīng)元突觸之間的小間隙）。神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)電信號產(chǎn)生（突觸前（presynaptic）電活動(dòng)激發(fā)突觸前神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，而且該過(guò)程為Ca2+依賴(lài)型），從突觸前囊泡（presynaptic vesicle）釋放到突觸間隙，在這里沿著(zhù)軸突傳播的電信號，通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放被短暫地轉化為化學(xué)信號，從而在接收神經(jīng)元中引起特定的反應，在那里它們能夠與靶細胞上的神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用（圖2）。神經(jīng)遞質(zhì)對靶細胞的作用取決于它結合的受體。

       神經(jīng)遞質(zhì)以三種方式之一影響神經(jīng)元：興奮型（excitatory）、抑制型（inhibitory）或調節型（modulatory）。

       興奮型遞質(zhì)促進(jìn)接收神經(jīng)元中電信號的產(chǎn)生，而抑制型遞質(zhì)則阻止它。需要強調的是，此文論述的神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑（neurotransmitter inhibitors）并不是抑制型神經(jīng)遞質(zhì)（inhibitory neurotransmitter）。盡管名稱(chēng)上可能有些你中有我，但性質(zhì)上完全不同。抑制型神經(jīng)遞質(zhì)可以比喻為傳遞減肥餐（抑制食欲）的快遞小哥（transimitter），而神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑可以看作半路截殺小哥（可能是遞送減肥餐抑制型小哥/抑制型神經(jīng)遞質(zhì)，也可能遞送硬菜的興奮型小哥/興奮型神經(jīng)遞質(zhì)）的狙擊手。所以，抑制型神經(jīng)遞質(zhì)本質(zhì)是外賣(mài)小哥；而神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑則是截殺小哥的狙擊手。

       神經(jīng)遞質(zhì)是興奮型的還是抑制型的取決于它結合的受體。

       從化學(xué)結構來(lái)看，神經(jīng)遞質(zhì)可分為4類(lèi)：

       氨基酸型神經(jīng)遞質(zhì): 例如谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸等。

       單胺類(lèi) (monoamine) 神經(jīng)遞質(zhì)：例如血清素（serotonin, 5-羥基色胺）、組胺（histamine）、多巴胺 （dopamine）、腎上腺素（epinephrine或adrenaline）和去甲腎上腺素（norepinephrine或noradrenaline）等。

       乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)

       多肽類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)：腦 腸肽、阿 片肽、垂體肽、下丘腦肽等超過(guò)100種多肽神經(jīng)遞質(zhì)（亦稱(chēng)“神經(jīng)肽”）。

       2.神經(jīng)遞質(zhì)在皮膚老化過(guò)程中的作用機制

       作為皮膚美容的重點(diǎn)之一，抑制或者消除皺紋的產(chǎn)生是決定性的。皺紋形成的部分原因是面部肌肉受到過(guò)度的壓力刺激，因此，皺紋也有“表達線(xiàn)”（expression lines）的別名。

       從生理學(xué)的角度來(lái)看，神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（acetyl choline，圖3）的釋放可使肌肉收縮。這種機制始于突觸前末端，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，導致載有乙酰膽堿的囊泡蜂擁而至，抵達神經(jīng)元膜，一旦到達那里，它們就會(huì )與膜融合并將乙酰膽堿釋放進(jìn)入間隙（cholinergic synapse, 膽堿能突觸）。要釋放乙酰膽堿，神經(jīng)細胞需要鈣離子和一種特殊的轉運蛋白鏈，稱(chēng)為SNARE （可溶性 N-乙基馬來(lái)酰亞胺敏感因子激活蛋白受體）復合體。SNARE復合物幫助含有乙酰膽堿的囊泡與膜融合。乙酰膽堿穿過(guò)這個(gè)間隙到達另一側，在那里它可以刺激下一個(gè)細胞（例如肌肉細胞）的反應[2]。

       突觸的另一側是靶細胞膜。為了捕獲釋放的乙酰膽堿，這些靶細胞膜需要乙酰膽堿受體。有兩種類(lèi)型的受體——**型和毒蕈堿型。大多數肌肉（心臟和一些平滑肌除外）細胞都有**受體。乙酰膽堿與其在肌肉細胞上的受體結合，通過(guò)釋放Ca2+離子導致肌肉收縮，并可能導致皺紋的產(chǎn)生[3]。

       3.神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑多肽

       乙酰膽堿釋放是一個(gè)非常復雜的過(guò)程，簡(jiǎn)單地說(shuō)，一個(gè)稱(chēng)作SNAP-25（Synaptosomal-Associated Protein, 25kDa，突觸體相關(guān)蛋白25）的與囊泡相關(guān)的膜受體蛋白在其中發(fā)揮了重要的介導作用，它是上文提及的SNARE復合體的一個(gè)組成部分。SNARE復合體負責乙酰膽堿囊泡與神經(jīng)元膜的融合，以及后續的乙酰膽堿釋放，SNAP-25促進(jìn)這一過(guò)程。一些用于抗衰老化妝品的合成肽模擬了SNAP-25蛋白N末端區域（AA12-AA17）的序列，并與SNAP-25競爭，干擾介導乙酰膽堿釋放的蛋白-蛋白結合[4]，導致乙酰膽堿釋放受到抑制，促使形成皺紋的肌肉收縮減弱 [5]。這些特異性抑制神經(jīng)遞質(zhì)（諸如乙酰膽堿）分泌、放松肌肉和軟化皺紋的肽，被稱(chēng)為神經(jīng)遞質(zhì)抑制肽（neurotransmitter inhibitor peptides）。

       肉毒桿菌 毒素（Botulinum toxin）

       肉毒桿菌 毒素，是一種由肉毒桿菌和相關(guān)物種產(chǎn)生的神經(jīng)毒性蛋白質(zhì)[6]。肉毒桿菌 毒素能夠裂解SNARE蛋白。上文介紹過(guò)，SNARE蛋白介導含有乙酰膽堿的囊泡與神經(jīng)元膜之間的融合。SNARE蛋白的被破壞，更具體地說(shuō)，是SNARE蛋白復合體所包含的負責囊泡融合的關(guān)鍵SNAP-25蛋白，被活化后的肉毒桿菌 毒素裂解。裂解的SNAP-25不能介導囊泡與宿主細胞膜的融合，這意味著(zhù)含有乙酰膽堿的囊泡不能與細胞內細胞膜結合[7]，從而阻止神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿從神經(jīng)與肌肉細胞接頭處的突觸前末端釋放。這會(huì )終止神經(jīng)信號的傳遞，從而導致弛緩性麻痹[8]。因此，肉毒桿菌 毒素（不要將肉毒桿菌與肉毒桿菌 毒素混淆，后者是前者在厭氧條件下生長(cháng)過(guò)程中產(chǎn)生的噬神經(jīng)性外毒素）在商業(yè)上用于醫療和美容目的。

       肉毒桿菌 毒素可阻止乙酰膽堿穿過(guò)突觸，而黑寡婦蜘蛛毒藥（α-Latrotoxin）則具有相反的效果，蜘蛛毒素允許更多的鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元末梢，這會(huì )導致各種神經(jīng)遞質(zhì)流過(guò)突觸，這會(huì )嚴重出汗（汗腺興奮）、脈搏加快（腎上腺興奮）、肌肉僵硬和疼痛（肌肉興奮/收縮）。肉毒桿菌 毒素的作用則相反，停止乙酰膽堿向靶細胞的傳輸意味著(zhù)：無(wú)汗（抑制汗腺）、脈搏緩慢（抑制腎上腺）和更柔和的肌張力（抑制/放松肌肉）。

       說(shuō)到用毒，一興奮就扯到黑寡婦了，不知道又是什么興奮型神經(jīng)遞質(zhì)起了作用。回到皮膚抗皺的話(huà)題上，在化妝品應用中，肉毒桿菌 毒素被認為是相對安全和有效的，可以減少面部皺紋，尤其是面部最上三分之一處的皺紋[9]。已獲得FDA批準并在歐美市場(chǎng)廣為人知的三種肉毒桿菌 毒素制劑如下：

       Onabotulinum toxin A (ONA; Bo tox?/Vistabel?; 艾爾建公司，愛(ài)爾蘭都柏)；

       Abobotulinum toxin A (ABO; Dysport?/Azzalure?; Ipsen，法國巴黎/ Galderma，洛桑瑞士)；

       Incobotulinum toxin A (INCO; Xeomin?/Bocouture?, NT 201; Merz Pharmaceuticals GmbH, 德國法蘭克福)。

       肉毒桿菌 毒素注射對眉間的影響線(xiàn)條（雙眼之間的“11線(xiàn)”）的效果通常持續兩到四個(gè)月，在某些情況下，可能獲得長(cháng)達6個(gè)月或更長(cháng)時(shí)間的效果[9]。將肉毒桿菌 毒素注射到面部皺紋下的肌肉中會(huì )導致這些肌肉松弛，從而使覆蓋的皮膚變得光滑[9]。皺紋的撫平通常在注射后三到五天可見(jiàn)，通常在注射后一周效果最大[9]。肌肉可以反復治療以保持光滑的外觀(guān)[9]。

       肉毒桿菌 毒素的副作用比較小，顯著(zhù)的副作用當屬其價(jià)格，肉毒桿菌素價(jià)格因制造商和供應商而異；醫生預計每100個(gè)單位支付高達1200美元。打開(kāi)的瓶子不能存放，這催生了“Bo tox派對（肉毒桿菌 毒素派對）”的流行。所謂Bo tox派對，是指訓練有素的醫務(wù)人員團隊出席的，為主家和她的客人提供肉毒桿菌素治療的聚會(huì )。在下午或晚上，客人將接受治療，一旦程序完成，他們就可以回到跳舞、用餐以及與同事、朋友或家人進(jìn)行社交活動(dòng)。這體現的是一種“獨針針，不如眾針針”的綠色共享精神，是“五花馬，千金裘，大夫打開(kāi)了瓶口口，與爾同忘how old are you”的情懷。

       除了肉毒桿菌 毒素之外，常見(jiàn)的多肽神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑藥妝產(chǎn)品總結于下表，以供讀者參考。