CXCR4信號傳導失調可引起癌細胞的生長(cháng)、侵襲、血管生成和轉移等，因此靶向CXCR4是一種有前景的治療方法。

       目前，全球僅有普樂(lè )沙福和莫替福肽兩款CXCR4拮抗劑獲批上市，它們是一種自體造血干細胞移植（ASCT）療法，用于與粒細胞集落刺激因子（G-CSF）合用動(dòng)員造血干細胞治療多發(fā)性骨髓瘤。

       多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)較大，其小分子治療藥物來(lái)那度胺曾在2021年賣(mài)了128.21億美元。2021年，普樂(lè )沙福的銷(xiāo)售額達到2億歐元。

       此外，國內外還有很多臨床在研的CXCR4拮抗劑，除了用于多發(fā)性骨髓瘤，人們在開(kāi)拓新的適應癥，包括乳腺癌、WHIM綜合征和華氏巨球蛋白血癥等。

       01

       CXCR4信號通路

       及其與疾病關(guān)系

       趨化因子是一類(lèi)小細胞因子，根據蛋白質(zhì)序列中前兩個(gè)半胱氨酸（C）殘基的位置分為四類(lèi)趨化因子：CC-趨化因子、CXC-趨化因子、C-趨化因子和CX3C-趨化因子。CXC-趨化因子根據第一和第二半胱氨酸之間的額外氨基酸來(lái)表征，其中，CXCL12是趨化因子家族中研究最廣泛的成員。

       CXCR4是一種7跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），G蛋白位于細胞膜的內側，由三個(gè)不同的亞基組成，即α、β和γ。在與CXCL12相互作用時(shí)，CXCR4觸發(fā)異源三聚體G蛋白解離為Gα和Gβγ亞基，并轉化與G結合的鳥(niǎo)苷二磷酸蛋白質(zhì)轉化為三磷酸鳥(niǎo)苷，然后激活下游信號傳導（圖1）。

       正常情況下，CXCR4在發(fā)育、穩態(tài)和炎癥過(guò)程中調節細胞遷移和定位中起關(guān)鍵作用，可幫助激活免疫系統，并刺激細胞移動(dòng)。但是，當激活受體的信號途徑調控失常時(shí)，CXCR4可引起癌細胞的生長(cháng)、侵襲、血管生成和轉移等。而且CXCR4的高表達還與許多癌癥亞型的不良預后和化療抵抗相關(guān)，部分是通過(guò)增強癌癥和基質(zhì)之間的相互作用。

       CXCL12-CXCR4/CXCR7信號軸通過(guò)自分泌/旁分泌機制在各種腫瘤的進(jìn)展中起核心作用，包括白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等。因此，靶向CXCR4被認為是一種非常有吸引力的治療策略。

       02

       僅2款CXCR4拮抗劑，

       全球上市藥物分析

       在很長(cháng)一段時(shí)間里，全球僅有一款CXCR4拮抗劑上市，即普樂(lè )沙福，不過(guò)近期莫替福肽的獲批打破了這個(gè)局面，成為近十年來(lái)首 個(gè)在多發(fā)性骨髓瘤干細胞動(dòng)員方面獲得FDA批準的創(chuàng )新藥物。

       普樂(lè )沙福

       是由AnorMED公司開(kāi)發(fā)，隨后被賽諾菲收購的一種造血干細胞激活劑以及CXCR4趨化因子拮抗劑，分別于2008年和2018年在美國和中國獲批上市，用于與粒細胞集落刺激因子（G-CSF）合用動(dòng)員造血干細胞治療非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

       普樂(lè )沙福兩個(gè)專(zhuān)利6987102和7897590已于2023年7月22日到期，美國已有Dr Reddys Labs LTD、Teva Pharms USA、Zydus Pharms USA INC、MSN Laboratories Private LTD、Auromedics Pharma LLC、Amneal EU LTD和健進(jìn)制藥有限公司等普樂(lè )沙福注射液仿制藥獲得FDA暫時(shí)批準，國內也有湖南五洲通藥業(yè)、億帆制藥和匯宇制藥等普樂(lè )沙福注射液仿制藥獲得NMPA批準。

       莫替福肽

       由BioLineRx公司研發(fā)的一種皮下注射給藥的CXCR4拮抗劑，今年7月份，勁方醫藥與BioLineRx達成合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，雙方將共同拓展莫替福肽適應癥范圍。

       9月11日，莫替福肽被FDA批準與粒細胞集落刺激因子（G-CSF）聯(lián)合使用，以動(dòng)員造血干細胞用于多發(fā)性骨髓瘤患者的收集和隨后的自體移植。一劑莫替福和粒細胞集落刺激因子filgrastim在大多數多發(fā)性骨髓瘤患者中實(shí)現收集≥600萬(wàn)造血干細胞的目標。

       多發(fā)性骨髓瘤是第二常見(jiàn)的血液系統惡性腫瘤，有很大的市場(chǎng)需求，全球有多款藥物獲批上市，包括強生的達雷妥尤單抗和硼替佐米、安進(jìn)的卡非佐米、賽諾菲的艾沙妥昔單抗、Celgene（后被BMS收購）的來(lái)那度胺和沙利度胺等，其中來(lái)那度胺曾在2021年給BMS帶來(lái)128.21億美元。

       普樂(lè )沙福和莫替福肽是一種自體造血干細胞移植（ASCT）療法，是多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液系統疾病鞏固治療的重要手段，可延長(cháng)該癌癥類(lèi)型患者的生存期。普樂(lè )沙福原研藥曾在2021年銷(xiāo)售額達到2億歐元，隨著(zhù)仿制藥的上市，原研藥和仿制藥加入混戰，瓜分份額。

       03

       超20款在研，

       全球CXCR4拮抗劑進(jìn)展

       如上所述，CXCR4是一種趨化因子，在很多腫瘤的生長(cháng)遷移中起關(guān)鍵作用，目前已獲批的兩款創(chuàng )新藥都是自體造血干細胞移植療法用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

       除此之外，全球擁有超20款CXCR4拮抗劑在研，類(lèi)型涉及小分子、多肽和抗體，用于治療不同的疾病，包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、WHIM綜合征、中性粒細胞減少癥、華氏巨球蛋白血癥（WM）、間質(zhì)性肺病和胃食管反流病等。

       表1 部分臨床在研的CXCR4拮抗劑

       馬伏沙福

       由X4 Pharmaceuticals研發(fā)，9月5日向FDA提交新藥申請（NDA），以批準每天一次口服馬伏沙福用于治療12歲及以上患有WHIM（疣，低丙種球蛋白血癥、感染和骨髓）綜合征，一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷。

       NDA的提交得到了全球關(guān)鍵的4WHIM 3期臨床試驗的結果的支持，4WHIM試驗達到了其主要終點(diǎn)和關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，并且在試驗中總體耐受性良好，沒(méi)有報告與治療相關(guān)的嚴重不良事件，也沒(méi)有因安全事件而中斷。

       4WHIM 3期臨床試驗數據顯示，與安慰劑相比，馬伏沙福治療降低了試驗參與者的感染率，嚴重程度和持續時(shí)間，每3個(gè)月評估一次，持續52周對TATANC（在24小時(shí)內超過(guò)≥500個(gè)細胞/μL閾值ANC的時(shí)間）提高水平相對于安慰劑組高很多[2]。

       WHIM綜合征是一種罕見(jiàn)的遺傳性聯(lián)合免疫缺陷病，由CXCR4/CXCL12通路的過(guò)度信號傳導導致骨髓白細胞動(dòng)員和運輸減少引起。若馬伏沙福獲批，將有可能成為WHIM綜合征患者的首 個(gè)療法。

       巴沙福肽

       巴沙福肽是Spexis AG（原Polyphor AG）研發(fā)的一款強效、高選擇性雙環(huán)肽類(lèi)CXCR4拮抗劑。

       2020年8月，復星醫藥控股子公司Fosun Pharma AG與Spexis簽署許可協(xié)議，復星醫藥獲得巴沙福肽在中國的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益，Spexis將獲得1500萬(wàn)美元的預付款，高達1900萬(wàn)美元的開(kāi)發(fā)里程碑付款，高達1.48億美元的銷(xiāo)售里程碑付款以及銷(xiāo)售特許權使用費。

       2021年6月28日，Spexis宣布巴沙福肽與艾日布林聯(lián)合治療HER2陰性、局部復發(fā)或轉移性乳腺癌的全球Ⅲ期臨床失敗。基于此，復星已從研發(fā)管線(xiàn)中剔除巴沙福肽。

       不過(guò)Spexis并沒(méi)有放棄巴沙福肽，目前正在干細胞動(dòng)員、癌癥、炎癥和罕見(jiàn)疾病適應癥的動(dòng)物模型中廣泛剖析以及評估其與多西紫杉醇聯(lián)合使用在轉移性前列腺癌模型中的協(xié)同療效（圖4）。

       CGT-1881

       由盛世泰科研發(fā)的一款高效、高選擇性的口服小分子CXCR4拮抗劑，用于非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者動(dòng)員造血干細胞進(jìn)入外周血，以便完成造血干細胞的采集與自體移植。

       今年6月初，CGT-1881的一項評價(jià)在健康受試者、非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)和初步有效性的劑量遞增以及食物影響的I/IIa期臨床試驗研究完成了首例受試者口服給藥。

       烏洛魯單抗

       烏洛魯單抗是由BMS研發(fā)的人類(lèi)IgG4型CXCR4單抗。烏洛魯單抗的兩項臨床試驗包括烏洛魯單抗聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療新診斷急性髓系白血病患者的在研免疫治療研究（NCT02305563），以及烏洛魯單抗和納武利尤單抗的聯(lián)合治療胰腺癌和小細胞肺癌方面的有效性和安全性研究（NCT02472977）因患者群體的護理標準的變化或達不到療效而終止試驗。

       據報道，CXCR4突變在華氏巨球蛋白血癥（WM）的發(fā)生率約為30-40%，此前Steven等人報道了伊布替尼和烏洛魯單抗聯(lián)合治療CXCR4突變華氏巨球蛋白血癥的1期研究結果。

       這項1期試驗納入了13例有癥狀的患者，其中9例為初治患者，12項是可評估的。在最 佳反應下，他們的中位血清免疫球蛋白M從5574下降到1114mg/dL;骨髓疾病從65%下降到10%，血紅蛋白從10.1g/dL增加到14.2g/dL。次要和主要反應的中位時(shí)間分別為0.9個(gè)月和1.2個(gè)月。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為22.4個(gè)月，估計的2年無(wú)進(jìn)展生存率為90%。最常見(jiàn)的復發(fā)性≥2級不良事件包括可逆性血小板減少癥、皮疹和皮膚感染[4]。

       總體來(lái)說(shuō)，烏洛魯單抗的出現，對于克服BTK抑制劑在對于CXCR4突變的WM緩解時(shí)間較慢、緩解率低的問(wèn)題是一個(gè)較好的解決方案，目前烏洛魯單抗正在開(kāi)發(fā)WM適應癥的2期臨床（NCT03225716）。

       04

       小結

       CXCR4在腫瘤的生長(cháng)、侵襲、血管生成和轉移等發(fā)揮重要作用，而全球僅有兩款藥物獲批上市的現狀下，相信未來(lái)會(huì )有越來(lái)越多的新藥成果涌現。