一直以來(lái)，作為癌癥的突破性療法，CAR-T技術(shù)的熱度急劇增長(cháng)，國內研發(fā)進(jìn)展不斷。

       近日，據CDE官網(wǎng)顯示，將重慶精準生物的pCAR-19B細胞自體回輸制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“pCAR-19B”）納入擬突破性治療品種，適用于治療3-21歲患有CD19陽(yáng)性復發(fā)難治性急性淋巴細胞白血病患者。

       作為CAR-T/NK領(lǐng)域頭部企業(yè)，精準生物擁有多個(gè)先進(jìn)的技術(shù)平臺，尤其是PRIMCAR平臺備受關(guān)注，該平臺可在48小時(shí)內產(chǎn)生CAR-T細胞，7天內完成細胞輸注。

       CAR-T的西部力量，黎明破曉時(shí)。

       01

       48小時(shí)內產(chǎn)生CAR-T細胞，

       7天內完成細胞輸注

       重慶精準生物技術(shù)有限公司成立于2016年，系精準醫學(xué)知名科學(xué)家錢(qián)程教授為核心的技術(shù)團隊與上市公司智飛生物（智睿投資）聯(lián)合創(chuàng )建。公司以細胞治療技術(shù)為切入點(diǎn)，主營(yíng)基因與細胞藥物開(kāi)發(fā)應用，目前已成為國內CAR-T/NK領(lǐng)域頭部企業(yè)[1]。

       近年來(lái)，精準生物圍繞靶點(diǎn)篩選、CAR框架、細胞制備工藝、臨床給藥路徑多個(gè)環(huán)節進(jìn)行了技術(shù)革新，推出了多抗原識別的HyeCAR®、均一性高的UCAR-T/NK、突破腫瘤物理微環(huán)境的PhiCAR®、靶向腫瘤免疫微環(huán)境的RESCAR®、人源化結構的PrecisionCAR以及安全性高的PRIMCAR®等技術(shù)平臺[2]。

       HyeCAR優(yōu)點(diǎn)是識別多抗原，可同時(shí)獨立或協(xié)同靶向不同靶點(diǎn)或者同個(gè)靶點(diǎn)的多個(gè)表位，防止復發(fā)。

       UCAR-T/NK技術(shù)平臺優(yōu)點(diǎn)是方便快捷，均一性高，采用領(lǐng)先的LstCAR通用CAR-T解決方案；獨特的CAR-NK載體設計，高效的NK轉導和體外擴增，能夠打造方便快捷，高均一性的通用型CAR細胞產(chǎn)品。

       PhiCAR技術(shù)平臺是靶向腫瘤物理微環(huán)境，解決CAR-T的腫瘤到達以及腫瘤微環(huán)境中的存活，促進(jìn)CAR-T的腫瘤聚集，減少非腫瘤部位副作用，減少CAR-T在非工作狀態(tài)下的損耗，最大 程度發(fā)揮抗腫瘤效果。

       RESCAR技術(shù)平臺可以靶向腫瘤免疫微環(huán)境，對抑制信號說(shuō)“不”，在壓抑的環(huán)境中“激發(fā)潛能”，在多癌種PDX臨床前功能驗證中，能夠顯著(zhù)增強抗腫瘤活性。

       PrecisionCAR技術(shù)平臺有點(diǎn)是人源化結構、有效性高，采用先進(jìn)的人源化改造設計，全載體全接頭優(yōu)化，適合中國人群的ImmEVL免疫原性評價(jià)系統，支持打造更有效的CAR-T產(chǎn)品。

       傳統的CD19 CAR-T細胞療法需要較長(cháng)的制備等待時(shí)間、高昂的費用以及一定概率的治療后復發(fā)等問(wèn)題。

       為了克服這些問(wèn)題，精準生物開(kāi)發(fā)新一代細胞制備工藝平臺PRIMCAR，通過(guò)優(yōu)化慢病毒生產(chǎn)和細胞活化工藝，增加病毒感染效能和避免細胞活化后導致的細胞大量死亡，最終可以在48小時(shí)內產(chǎn)生CAR-T細胞，能夠實(shí)現患者7天內完成細胞輸注，減少患者等待時(shí)間[3]。

       PRIMCAR平臺可以在很短的時(shí)間內產(chǎn)生CAR T細胞，Tscm（記憶性干細胞樣T細胞）的比例很高，可以降本增效，在極少量的輸注劑量下發(fā)揮治療效果，顯示出良好的安全性，這使得這個(gè)PRIMCAR平臺在未來(lái)有潛力用于門(mén)診管理（圖1）。

       02

       10余項CAR-T產(chǎn)品研發(fā)管線(xiàn)，

       7項適應癥的默示許可

       精準生物利用創(chuàng )新細胞治療技術(shù)，專(zhuān)注惡性腫瘤治療，目前主營(yíng)基因與細胞藥物開(kāi)發(fā)應用。

       目前精準生物申請發(fā)明專(zhuān)利120余項，實(shí)施推進(jìn)了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、腸胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等10余項CAR-T產(chǎn)品研發(fā)管線(xiàn)（圖2），涉及CD19、CD70、BCMA和CEA等靶點(diǎn)，獲得四個(gè)CAR-T細胞一類(lèi)生物新藥、七項適應癥的默示許可。

       1.國內首 個(gè)進(jìn)入臨床2期的治療白血病的CAR-T產(chǎn)品pCAR-19B

       此前，兩種基于小鼠抗CD19 scFv的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產(chǎn)品已被FDA批準用于兒童和成人復發(fā)/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（R/R B-ALL）患者，完全緩解率約為50%-70%[4]。

       針對小鼠scFv的體液和/或細胞免疫應答可能會(huì )減弱療效。為了降低小鼠scFv的免疫原性，精準生物采用PrecisionCAR設計策略自主研發(fā)了一款人源化CD19 CAR-T pCAR-19B，其CAR結構包括人源化CD19特異性scFv，遵循4-1BB和CD3ζ細胞質(zhì)結構域，能夠顯著(zhù)降低CAR-T細胞免疫原性，延長(cháng)CAR-T細胞在體內的存續時(shí)間[4]。

       pCAR-19B于2019年2月首次獲CDE注冊臨床默示許可用于治療3-21歲急性淋巴細胞白血病，隨后于2020年5月獲得兩項注冊臨床默示許可（圖3）。

       Hong等人去年報道了pCAR-19B的I期用于治療成人R/R B-ALL患者臨床試驗初步數據結果。

       截至2022年6月30日，共有9名患者輸注了pCAR-19B，所有患者均已完成至少6個(gè)月的隨訪(fǎng)。

       研究發(fā)現，在CAR-T輸注后的第一個(gè)月達到100%（9/9）CR/CRi，尚未達到中位OS和RFS（無(wú)復發(fā)生存期）。CAR-T輸注后1個(gè)月和3個(gè)月患者均未檢測到抗CAR抗體，pCAR-19B在成人R/R CD19+B-ALL的I期研究中顯示出良好的安全性和100%的CR率[4]。

       去年，pCAR-19B的Ⅱ期注冊臨床試驗正式啟動(dòng)，成為了國內首 個(gè)用于治療R/R B-ALL進(jìn)入Ⅱ期臨床階段的CAR-T產(chǎn)品，有望填補國內 空白。

       今年11月1日，pCAR-19B細胞自體回輸制劑被CDE納入擬突破性治療品種，適用于治療3-21歲患有CD19陽(yáng)性R/R B-ALL患者，離獲批又更近了一步。

       2.國內首 個(gè)臨床1期的靶向CEA CAR-T產(chǎn)品C-13-60

       CEA是一種腫瘤標記物，由腫瘤細胞所產(chǎn)生，并分泌進(jìn)入血液的一種糖蛋白，在腫瘤發(fā)生、侵襲和轉移過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用。

       CEA是癌胚抗原相關(guān)細胞粘附分子(CEACAMs)家族成員之一，CEACAMs是一類(lèi)細胞表面糖蛋白家族，共包含12個(gè)家族成員，臨床上研究人員針對該靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)不同的治療方法，包括ADC藥物SAR-408701和L-DOS47以及雙抗藥物MEDI-565等。

       C-13-60細胞制劑是由精準生物采用PhiCAR®技術(shù)平臺制成的靶向CEA的CAR-T產(chǎn)品，今年08月11日，精準生物在浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第二醫院召開(kāi)了“嵌合抗原受體T淋巴細胞（C-13-60）制劑治療CEA陽(yáng)性晚期惡性實(shí)體腫瘤的I期臨床研究啟動(dòng)會(huì )”，用于治療≥18周歲CEA陽(yáng)性晚期惡性結直腸癌、胃癌和食管癌等實(shí)體瘤患者，是國家藥品審評中心批準的我國首 個(gè)進(jìn)入注冊臨床靶向CEA CAR-T產(chǎn)品。

       3.首 款利用PRIMCAR平臺開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品MC-1-50

       CD19 CAR T細胞療法在R/R B-ALL中顯示出有希望的療效。然而，危及生命的副作用，特別是高級別的細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）限制了其廣泛的應用。為了克服這些局限性，精準生物基于PRIMCAR平臺開(kāi)發(fā)的靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品MC-1-50。

       去年的ASCO會(huì )議上，Li等人報道了MC-1-50在R/R B-ALL患者中的一項臨床1/2期試驗結果(NCT04271410)：在所有劑量水平中，13名患者完成1個(gè)月評估，1個(gè)月的CR率為100%。4名患者完成3個(gè)月評估，3個(gè)月的CR率為75%，1名患者在第3個(gè)月復發(fā)CD19突變。3個(gè)劑量水平的CAR拷貝數的Cmax相似，CAR的平均Cmax數為275901.6拷貝/ug基因組DNA[3]。

       今年ASCO會(huì )議上Li等人繼續報道了MC-1-50在R/R NHL患者中的療效：在DL1（0.5×105 CAR+/kg）下，3名患者均未表現出良好的反應。在DL2（3×105 CAR+/kg）時(shí)，2例患者表現出PR反應，5例患者中有3例達到CR反應。

       在DL3（5×105 CAR+/kg）時(shí)，5例患者中有5例達到CR緩解。這些具有CR反應的患者在隨訪(fǎng)期間（范圍為5-18個(gè)月）沒(méi)有復發(fā)。在所有劑量水平下都觀(guān)察到CAR-T擴增，盡管目前尚不能評估長(cháng)期持續性，但在6個(gè)月的隨訪(fǎng)中，DL2的5例患者中有4例和DL3的5例患者中有3例通過(guò)qPCR（≥50拷貝/ug DNA）可檢測到CAR表達[5]。

       這些R/R B-ALL和R/R NHL患者中都沒(méi)有DLTs被報道，顯示出良好的安全性。

       今年7月份，MC-1-50的IND申請正式獲得CDE正式受理，隨后10月份，MC-1-50獲得CDE臨床試驗默示許可，適應癥為≥18周歲CD19陽(yáng)性R/R B-ALL患者。

       4.國際始創(chuàng )CD70/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T C-4-29

       多發(fā)性骨髓瘤（MM）是美國第二常見(jiàn)的血液系統惡性腫瘤，BCMA是一種B淋巴細胞成熟的標志蛋白，表達于B淋巴細胞及漿細胞表面，在晚期B淋巴細胞和惡性漿細胞表面高表達，在造血干細胞上表達水平低，在非造血細胞中無(wú)表達，靶向BCMA也是一種常見(jiàn)的治療MM療法。

       CD70是腫瘤壞死因子（TNF）超家族典型代表,受體為CD27,它們的結合在淋巴細胞活化及免疫應答維持中具有重要作用。

       CD70在血源性腫瘤中（如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，白血病）和非血源性腫瘤（腎癌，胰腺癌，咽喉癌，卵巢癌）中均有較高表達，其中尤以在腎癌中表達最高，并被認為是腎癌的新型特異性腫瘤標志物。

       C-4-29是由精準生物利用HyeCARTM平臺開(kāi)發(fā)的一款全新的CD70/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T療法，用于治療患有復發(fā)/難治性MM或晚期/轉移性腎細胞癌（RCC）患者。目前，這兩個(gè)適應癥均已獲批開(kāi)展臨床試驗。

       03

       小結

       作為CAR-T/NK領(lǐng)域頭部企業(yè)，精準生物擁有HyeCAR®、UCAR-T/NK、PhiCAR®、RESCAR®、PrecisionCAR和PRIMCAR®等技術(shù)平臺，申請發(fā)明專(zhuān)利120余項，實(shí)施推進(jìn)了10余項CAR-T產(chǎn)品研發(fā)管線(xiàn)，獲得四個(gè)CAR-T細胞一類(lèi)生物新藥、七項適應癥的默示許可，未來(lái)可期。