國內第一款！信達生物KRAS抑制劑申報上市

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來(lái)源：藥智數據

2023-11-09

10月24日，CDE官網(wǎng)顯示，信達生物的GFH925片（IBI351）被納入擬優(yōu)先審評品種，適應癥為至少接受過(guò)一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌。

CDE官網(wǎng)

第一款國產(chǎn)！

信達生物將摘得？

IBI-351是一款高效口服共價(jià)、高選擇性的KRAS G12C抑制劑，由勁方醫藥開(kāi)發(fā)，信達生物于2021年9月與勁方醫藥宣布就IBI-351達成全球獨家授權協(xié)議。

目前，IBI351已有兩項適應癥被CDE授予突破性治療認定，分別為治療至少接受過(guò)一種系統性治療的KRASG12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者以及至少接受過(guò)兩種系統性治療的KRASG12C突變型晚期結直腸癌患者。IBI351是國內首個(gè)納入突破性治療藥物、治療晚期結直腸癌的KRAS G12C抑制劑。

在今年的AACR會(huì )議上，IBI-351的一項1期劑量遞增結果公布【1】：

截至2022年12月15日，在所有劑量水平的67個(gè)可評估反應的NSCLC患者中，ORR為58.2%，確認的ORR為44.8%；疾病控制率為92.5%。在600mg BID劑量水平（RP2D）下，ORR為63.3%，確認ORR為50.0%，DCR為96.7%。

今年的ASCO會(huì )議上，IBI-351單藥治療攜帶KRASG12C突變的轉移性結直腸癌的有效性和安全性的兩項1期研究初步結果(NCT05005234,NCT05497336)公布。

研究結果顯示：截至2022年12月15日，所有劑量水平的療效可評估患者的ORR為47.5%，DCR為85.0%。未達到中位緩解持續時(shí)間（DOR）。對于32例600mg BID的療效評估患者，ORR和DCR分別為43.8%（14/32）和87.5%。

深陷“冰火兩重天”

KRAS抑制劑亟待再突破

RAS基因是第一個(gè)被鑒定的人類(lèi)致癌基因，針對該靶點(diǎn)已有多款藥物在研中，包括博瑞生物的BGC-1201，一款靶向RTK-RAS-MAPK 信號通路的抗腫瘤藥物。KRAS則是RAS基因家族中最為常見(jiàn)的一類(lèi)突變。

日前，BMS以58億美元收購Mirati，并獲得其KRAS G12C抑制劑Adagrasib，有力證明了KRAS靶點(diǎn)的研發(fā)地位。但與此同時(shí)，第一款獲FDA批準上市的KRAS 抑制劑Sotorasib卻陷入難以轉正的困局：確證性研究CodeBreaK 200的主要研究終點(diǎn)（無(wú)進(jìn)展生存期PFS）遭到FDA委員會(huì )質(zhì)疑。

據了解，KRAS靶點(diǎn)是有名的“不可成藥”靶點(diǎn)，其蛋白過(guò)于“光滑”，藥物難以楔入該蛋白中。而KRAS G12C突變蛋白是該類(lèi)藥物研發(fā)的突破口。但多年來(lái)，KRAS抑制劑研發(fā)之路仍然困難重重，折戟是常態(tài)【2】。

目前在全球范圍內，包括安進(jìn)、諾華、羅氏在內的多家藥企正開(kāi)發(fā)KRAS抑制劑，在研藥物數十款，但上市藥物僅上述兩款。此外，大多數在研KRAS抑制劑仍為G12C突變體，G12D等常見(jiàn)突變形式以及G12V和G12S等罕見(jiàn)突變形式還待突破【1】。

圖2 部分進(jìn)入臨床的KRAS抑制劑