10月31日，恒瑞醫藥創(chuàng )新藥吡 咯替尼（艾瑞妮®）或安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽作為HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者的一線(xiàn)治療研究（PHILA）正式在線(xiàn)發(fā)表于國際四大頂級醫學(xué)期刊之一——《英國醫學(xué)雜志》（BritishMedicalJournal，簡(jiǎn)稱(chēng)BMJ；影響因子：105.7）[1]。該研究由中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院徐兵河院士牽頭開(kāi)展，這是乳腺癌領(lǐng)域中國自主研發(fā)藥物臨床研究刊登的影響因子最高的國際期刊。

       該研究結果顯示，吡 咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者具有顯著(zhù)的PFS獲益和可控的安全性，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達24.3個(gè)月[1]，突破兩年的中位無(wú)進(jìn)展生存期。

       正是基于該研究的出色成果，今年4月，國家藥監局（NMPA)批準吡 咯替尼與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)治療，這是吡 咯替尼在中國獲批的第三個(gè)適應癥，也是中國首 個(gè)獲批的受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯(lián)合大分子抗體藥物用于治療晚期乳腺癌的雙靶組合，為此類(lèi)患者帶來(lái)用藥新選擇。

       中位無(wú)進(jìn)展生存期突破2年

       吡 咯替尼為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者

       帶來(lái)顯著(zhù)生存獲益

       PHILA研究是由徐兵河院士牽頭開(kāi)展的一項隨機、雙盲、平行對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗，全國40家中心共同參與，共入組590例受試者，旨在評估吡 咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽（PyHT）方案對比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽一線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性復發(fā)/轉移性乳腺癌的療效和安全性。研究結果于2022年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )(ESMO)年會(huì )（LBA19）首次亮相[2]。

       在總人群中，研究者（INV）評估的中位PFS長(cháng)達24.3個(gè)月，相比對照組的10.4個(gè)月，顯著(zhù)延長(cháng)超過(guò)一倍（HR=0.41，95%CI0.32-0.53；P<0.0001），降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險59%。獨立評審委員會(huì )（IRC）評估的中位PFS，PyHT組長(cháng)達33.0個(gè)月，而對照組僅為10.4個(gè)月（HR=0.35，95%CI0.27-0.46）。PyHT方案突破兩年的中位PFS令人鼓舞，這也是目前公布的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌III期臨床研究一線(xiàn)治療中的最長(cháng)PFS中位值。

       此外，PHILA研究納入了大約15%的曲妥珠單抗經(jīng)治患者，亞組分析表明，無(wú)論是否曲妥珠單抗經(jīng)治，PyHT組相比對照組都有顯著(zhù)PFS獲益，其中經(jīng)治患者：NRvs9.3個(gè)月（HR=0.23,95%CI0.12-0.46）；未經(jīng)治患者：21.9個(gè)月vs10.4個(gè)月（HR=0.45,95%CI0.34-0.59）。而既往CLEOPATRA研究[3]顯示，曲妥珠單抗未經(jīng)治患者相比經(jīng)治患者的PFS獲益更大，這提示對于已對單克隆抗體產(chǎn)生耐藥性的患者，后續小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療可獲得比繼續接受單克隆抗體治療更好的療效。在曲妥珠單抗（新）輔助治療廣泛應用的當下，PyHT方案有望更大程度解決既往抗HER2治療耐藥問(wèn)題，為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者提供新的一線(xiàn)治療選擇。

       PHILA研究中289例患者（49%）既往未接受過(guò)（新）輔助全身治療（其中大約93%的患者為新發(fā)IV期），PyHT組中位PFS達到19.5個(gè)月（對照組中位PFS為10.3個(gè)月）。這一結果填補了既往研究未納入新發(fā)IV期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的空白，對于臨床實(shí)踐具有重要指導意義。

       國內權威指南共同推薦

       為患者提供一線(xiàn)治療新選擇

       乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。統計數據表明[4]，2020年全球新確診的女性乳腺癌發(fā)病人數約有226.1萬(wàn)例，占女性所有新發(fā)惡性腫瘤病例的24.5%。HER2分子是乳腺癌預后較差的獨立預測因子，HER2陽(yáng)性乳腺癌大約占20-25%[5]，且藥物選擇性單一，臨床應用中存在著(zhù)巨大未被滿(mǎn)足的臨床需求。

       基于PHILA研究的突破性成果，PyHT方案得到國內三大權威指南《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2022版）》[6]、《中國抗癌協(xié)會(huì )診治指南與規范（2022年精要版）》[7]、《CSCO乳腺癌診療指南（2023年）》[8]共同推薦作為一線(xiàn)治療新選擇。這意味著(zhù)PyHT方案正式躋身中國HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)治療隊列，開(kāi)啟了中國HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線(xiàn)治療的新篇章。

       吡 咯替尼成果亮眼

       恒瑞醫藥用創(chuàng )新守護生命健康

       吡 咯替尼是恒瑞自主研發(fā)并擁有知識產(chǎn)權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是中國首 個(gè)自主研發(fā)的抗HER1/HER2/HER4靶向藥。

       2018年，吡 咯替尼憑借Ⅱ期臨床研究獲國家藥品監督管理局附條件批準上市，是實(shí)體瘤領(lǐng)域中國首 個(gè)憑借Ⅱ期臨床研究獲附條件批準上市的創(chuàng )新藥。2019年，吡 咯替尼被納入國家醫保目錄；2020年，吡 咯替尼憑借兩項重要Ⅲ期研究（PHENIX、PHOEBE）結果獲得完全批準上市，聯(lián)合卡培他濱用于治療HER2陽(yáng)性、接受過(guò)曲妥珠單抗治療的復發(fā)或轉移性乳腺癌患者。2022年，吡 咯替尼獲批第二個(gè)適應癥，聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2陽(yáng)性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。2023年，吡 咯替尼獲批第三個(gè)適應癥，與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合，適用于治療HER2陽(yáng)性、晚期階段未接受過(guò)抗HER2治療的復發(fā)或轉移性乳腺癌患者。2023年7月，吡 咯替尼和注射用SHR-A1811獲批在晚期實(shí)體瘤受試者中開(kāi)展安全性、耐受性及有效性的ⅠB/Ⅱ期臨床研究。該產(chǎn)品正在美國、歐洲和亞太地區開(kāi)展臨床研究。

       吡 咯替尼已有多項乳腺癌研究成果發(fā)表于國際著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊，并多次登上美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )等學(xué)術(shù)盛會(huì )。吡 咯替尼聯(lián)合卡培他濱的劑量爬坡Ⅰb期研究發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JCO），開(kāi)創(chuàng )了中國自主研發(fā)抗腫瘤藥物僅憑Ⅰ期臨床研究就登上國際權威學(xué)術(shù)期刊的先河。隨后，吡 咯替尼聯(lián)合卡培他濱的Ⅱ期臨床研究再次登上JCO；同時(shí)，這項Ⅱ期臨床研究被2017年美國圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )（SABCS）列入2017年乳腺癌重大事件年度回顧之一，得到了國內外同行的高度評價(jià)與一致認可。奠定吡 咯替尼+卡培他濱晚期二線(xiàn)標準治療地位的III期PHOEBE研究，曾分別閃耀2020年ASCOoral和2021年SABCSoral，并且該研究全文發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》，見(jiàn)證了吡 咯替尼成為國內首 個(gè)登頂《柳葉刀·腫瘤學(xué)》的抗HER2小分子靶向藥物。

       吡 咯替尼亮眼成績(jì)背后，是恒瑞醫藥錨定創(chuàng )新、勇于開(kāi)拓的韌勁。自2011年公司首 款創(chuàng )新藥獲批上市以來(lái)，恒瑞醫藥累計研發(fā)投入超330億元，位居國內同行前列，并在美國、歐洲、澳大利亞、日本和中國多地設立14個(gè)研發(fā)中心，全球研發(fā)團隊達5000余人。目前，公司已有13款自主研發(fā)的1類(lèi)創(chuàng )新藥、1款自主研發(fā)的2類(lèi)改良型新藥及2款合作引進(jìn)創(chuàng )新藥在國內獲批上市，另有80多個(gè)自主創(chuàng )新產(chǎn)品正在臨床開(kāi)發(fā)，270多項臨床試驗在國內外開(kāi)展，研發(fā)成果穩居行業(yè)領(lǐng)先地位。

       未來(lái)，恒瑞醫藥將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng )新，強研發(fā)，力爭研制出更多更好的新藥，服務(wù)健康中國，惠及全球患者。

       參考文獻

       [1]XuBH，MaF,YanM,etal.PyrotinibversusplaceboincombinationwithtrastuzumabanddocetaxelasfirstlinetreatmentinpatientswithHER2positivemetastaticbreastcancer(PHILA):randomised,doubleblind,multicentre,phase3trial.BMJ2023;383:e076065.

       [2]XuBH,YanM,MaF,etal.PyrotiniborplaceboincombinationwithtrastuzumabanddocetaxelforHER2-positivemetastaticbreastcancer(PHILA):arandomizedphase3trial.2022ESMO.AbstractLBA19.

       [3]SwainSM,MilesD,KimSB,etal;CLEOPATRAstudygroup.Pertuzumab,trastuzumab,anddocetaxelforHER2-positivemetastaticbreastcancer(CLEOPATRA):end-of-studyresultsfromadouble-blind,randomised,placebo-controlled,phase3study.LancetOncol.2020Apr;21(4):519-530.

       [4]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal:GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACancerJClin71:209-249,2021.

       [5]2022NCCNguideline-BreastCancer.

       [6]《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2022年版）》

       [7]《中國抗癌協(xié)會(huì )診治指南與規范（2022年精要版）》

       [8]《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）乳腺癌診療指南》