2023年11月6日，為加快建立和完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評價(jià)體系，指導開(kāi)展中藥口服制劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制研究，提高中藥質(zhì)量可控性，總結業(yè)界關(guān)于中藥口服制劑生產(chǎn)過(guò)程控制的實(shí)踐經(jīng)驗和“制劑生產(chǎn)過(guò)程控制研究與評價(jià)”、“中藥連續制造研究”監管科學(xué)課題研究的成果，鼓勵新技術(shù)、新方法的應用，藥審中心起草了《中藥口服制劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》。經(jīng)征求中心內部各相關(guān)專(zhuān)業(yè)以及專(zhuān)家意見(jiàn)，形成征求意見(jiàn)稿。現在中心網(wǎng)站予以公示，以廣泛聽(tīng)取各界意見(jiàn)和建議。

       我們誠摯地歡迎社會(huì )各界對征求意見(jiàn)稿提出寶貴意見(jiàn)和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續完善。征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。

       您的反饋意見(jiàn)請發(fā)到郵箱：zyyxzdyz@cde.org.cn （郵箱名為“中藥藥學(xué)指導原則”拼音首字母），郵件標題請標注“生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制”。

       感謝您的參與和大力支持。

       一、概述

       中藥口服制劑應開(kāi)展原輔料的質(zhì)量控制、生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制、終產(chǎn)品檢驗等在內的全過(guò)程質(zhì)量控制研究，以保障產(chǎn)品質(zhì)量的批間一致、批內均一。其中，生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制是藥品質(zhì)量控制的重要技術(shù)手段，須針對產(chǎn)品質(zhì)量目標，根據對產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)過(guò)程以及兩者間相互關(guān)系的理解，研究一系列保障過(guò)程性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有計劃的調控措施，包括在生產(chǎn)過(guò)程中通過(guò)監測及調節過(guò)程參數等，確保產(chǎn)品質(zhì)量符合目標要求。

       為指導中藥口服制劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制研究，提高藥品質(zhì)量的可控性，鼓勵符合中藥特點(diǎn)的新技術(shù)、新方法在生產(chǎn)中應用，制定本技術(shù)指導原則。

       本指導原則提出了中藥口服制劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的研究策略和關(guān)注點(diǎn)，主要闡述了關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性和關(guān)鍵過(guò)程參數的確立、生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方式的建立、生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險的評估和方法驗證等內容，旨在為開(kāi)展相關(guān)研究提供指導性意見(jiàn)。藥品上市許可持有人可根據企業(yè)的需求和生產(chǎn)條件，通過(guò)對產(chǎn)品自身特點(diǎn)和質(zhì)量屬性的認知，自行開(kāi)展評估研究。鼓勵已上市中藥以產(chǎn)品質(zhì)量穩定均一為目標，開(kāi)展生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制研究。鼓勵藥品上市許可持有人或申請人就生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制研究、實(shí)施的相關(guān)問(wèn)題與監管機構開(kāi)展溝通交流。

       二、基本原則

       （一）遵循“質(zhì)量源于設計”理念

       中藥口服制劑應遵循“質(zhì)量源于設計”理念，根據產(chǎn)品質(zhì)量目標要求，研究物料參數、工藝參數、過(guò)程參數，并明確上述參數與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的相關(guān)性，采用現代科學(xué)技術(shù)，加強生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制研究。應重視全生命周期管理，完善過(guò)程控制，保證產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。鼓勵新技術(shù)、新方法在生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的應用。

       （二）注重整體質(zhì)量評價(jià)

       中藥口服制劑的處方藥味組成多樣、成份復雜，其生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制研究的指標應遵循中藥整體質(zhì)量評價(jià)及具體工序物料質(zhì)量評價(jià)的要求，可采用性狀（如外觀(guān)、粒度等）、浸出物、特征/指紋圖譜、多指標成份含量、生物效應等，對關(guān)鍵物料質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，對生產(chǎn)過(guò)程參數進(jìn)行調控。

       （三）加強全過(guò)程質(zhì)量控制

       飲片作為中藥制劑生產(chǎn)的源頭，其質(zhì)量差異直接影響產(chǎn)品質(zhì)量一致性。同時(shí)，中藥口服制劑生產(chǎn)可能涉及的前處理、提取、濃縮、干燥、成型等多個(gè)工藝單元及單元間的相互影響，均可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此中藥口服制劑應在做好飲片等源頭質(zhì)量控制的基礎上，厘清量質(zhì)傳遞規律，加強生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制，關(guān)注其與終產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)聯(lián)性。（四）注重生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險管控持有人應深入認識生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的復雜性及其質(zhì)量風(fēng)險，開(kāi)展生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的相關(guān)研究，注重風(fēng)險管控，建立完善風(fēng)險管控措施，加強生產(chǎn)相關(guān)人員、設備設施、生產(chǎn)物料、操作方法、生產(chǎn)環(huán)境的管控。

       三、主要內容

       （一）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的研究策略和關(guān)注點(diǎn)

       中藥口服制劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制應深入理解其生產(chǎn)全過(guò)程，從大量工藝研究及生產(chǎn)中積累物料參數、工藝參數、過(guò)程參數等數據，采用合理的數據處理分析方法，辨識上述參數與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的相關(guān)性，明確對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著(zhù)影響的物料參數、工藝參數、過(guò)程參數，研究明確各類(lèi)參數間關(guān)系，實(shí)現對物料、生產(chǎn)設備、工藝過(guò)程等合理精準調控，以保證生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量切實(shí)可控。

       中藥口服制劑應在符合藥物質(zhì)量設計要求的基礎上，根據產(chǎn)品的具體特點(diǎn)和實(shí)際生產(chǎn)情況，開(kāi)展生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制研究，重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性和關(guān)鍵過(guò)程參數的確立、分析檢測方法的建立、相關(guān)性分析研究結果、質(zhì)量風(fēng)險管控措施等。

       （二）關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性和關(guān)鍵過(guò)程參數的確立

       關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性和關(guān)鍵過(guò)程參數是生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的核心，應研究明確并采用合理的技術(shù)方法實(shí)現有效監控。

       1.關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性

       本指導原則涉及的物料包括飲片或提取物、輔料、中間體、包裝材料/容器等，物料質(zhì)量屬性包括物理、化學(xué)、生物等方面的特性，其中對藥品安全性和有效性、生產(chǎn)可控性產(chǎn)生較大影響的質(zhì)量屬性應作為關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性。

       關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性的辨識和確認應根據產(chǎn)品的質(zhì)量設計要求和研究基礎，充分運用現代科學(xué)技術(shù)，研究建立能體現整體質(zhì)量的控制指標并確定合理的限度范圍，為生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制提供依據。

       2.關(guān)鍵過(guò)程參數

       中藥口服制劑的關(guān)鍵過(guò)程參數是指生產(chǎn)過(guò)程中對物料及產(chǎn)品質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，需重點(diǎn)監測、控制的變量。一般應根據生產(chǎn)過(guò)程中各工藝步驟的特點(diǎn)，考慮工藝對物料可能產(chǎn)生的影響，選擇影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵過(guò)程參數進(jìn)行監控。可采用多種方法充分開(kāi)展物料參數、工藝參數、過(guò)程參數與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的相關(guān)性研究，建立設計空間，并探索相應的過(guò)程控制技術(shù)。

       （三）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方式的建立

       生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制既可以使用生產(chǎn)過(guò)程檢驗、終產(chǎn)品檢驗等方法，也可以使用過(guò)程分析技術(shù)等新方法、新技術(shù)。在識別關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性、關(guān)鍵過(guò)程參數等基礎上，可采用適宜的檢測技術(shù)，對數據進(jìn)行解析分析并建立關(guān)聯(lián)性，應用于生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

       不同檢測技術(shù)的原理、適用性不同，應根據待測物質(zhì)的特點(diǎn)、檢測環(huán)節、檢測環(huán)境等因素，合理選擇。鼓勵研究建立新方法、新技術(shù)。

       生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制應盡可能全面獲取生產(chǎn)過(guò)程中的物料、設備、工藝等信息，采用適宜的分析工具進(jìn)行數據分析和信息提取。相關(guān)性分析研究應充分考慮中藥特點(diǎn)，選擇合理的分析方法，采集的數據應具有代表性，樣本量應滿(mǎn)足要求。若涉及建模研究，模型應具備準確性、適用性、穩健性，必要時(shí)應更新模型。生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制貫穿于中藥口服制劑的整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程，可根據相關(guān)性研究結果實(shí)施，包括但不限于：生產(chǎn)開(kāi)始前，可針對輸入物料屬性對生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行前饋控制；生產(chǎn)過(guò)程中，可基于在線(xiàn)檢測指標和控制模型進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程的反饋控制。可通過(guò)對全過(guò)程工藝質(zhì)量數據挖掘、過(guò)程控制模型的持續完善、維護優(yōu)化，在保持或提高產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的基礎上改進(jìn)生產(chǎn)過(guò)程。

       生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的實(shí)施過(guò)程中，應考慮到生產(chǎn)相關(guān)人員、設備設施、生產(chǎn)物料、操作方法、生產(chǎn)環(huán)境等因素的影響，例如將已有生產(chǎn)工藝橋接到新的制造設備，應關(guān)注設備升級的可行性及對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

       （四）生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險的評估和方法驗證

       生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制應當重視風(fēng)險評估，根據對處方、工藝等充分認知，識別生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制可能存在的風(fēng)險因素，制定糾正和預防措施。例如應當考慮過(guò)程參數數據采集對生產(chǎn)過(guò)程和物料質(zhì)量的影響，選擇的過(guò)程監測方法應包括備用的質(zhì)量控制措施，以降低這些情形給產(chǎn)品帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險。在發(fā)生風(fēng)險時(shí)，應當進(jìn)行適當調查，分析原因，并實(shí)施糾正和預防措施。

       生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制體系應當經(jīng)過(guò)驗證，并建立書(shū)面的驗證檔案。可有針對性的開(kāi)展生產(chǎn)工藝驗證、清潔程序驗證、分析方法驗證、檢測規程驗證、計算機化系統驗證等。具體可參考相關(guān)要求開(kāi)展驗證。對已經(jīng)過(guò)驗證的生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制體系應當進(jìn)行定期評估。