2020年，DeepMind推出AlphaFold2震驚了業(yè)界，改變了人們對蛋白質(zhì)及其相互作用的理解方式。
根據AlphaFold的巨大成果，2021年11月4日，谷歌母公司Alphabet在英國成立了一家名為Isomorphic Labs的新藥研發(fā)公司.
10月31日，Google Deepmind聯(lián)合Isomorphic Labs共同發(fā)布了新一代AlphaFold模型，有望改變藥物發(fā)現的游戲規則。
新一代AlphaFold可以預測蛋白質(zhì)數據庫（PDB）中幾乎任何分子的結構，通常具有原子精度，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）以及含有翻譯后修飾（PTM）的生物分子。
該模型的擴展功能和性能有助于加速生物醫學(xué)的突破，并實(shí)現“數字生物學(xué)”的下一個(gè)時(shí)代，為疾病通路、基因組學(xué)、潛在治療靶點(diǎn)、藥物設計機制以及實(shí)現蛋白質(zhì)工程和合成生物學(xué)的新平臺的功能提供新的見(jiàn)解。
Isomorphic Labs正在將下一代AlphaFold模型應用于治療藥物設計。
01
超越蛋白質(zhì)折疊
AlphaFold是單鏈蛋白預測的根本性突破。緊接著(zhù)，AlphaFold-Multimer擴展到具有多條蛋白質(zhì)鏈的復合物，隨后是AlphaFold2.3，后者提高了性能并將覆蓋范圍擴大到更大的復合物。
2022年，AlphaFold與EMBL的歐洲生物信息學(xué)研究所合作，通過(guò)AlphaFold蛋白質(zhì)結構數據庫免費提供幾乎所有科學(xué)已知的編目蛋白質(zhì)的結構預測。
迄今為止，已有190多個(gè)國家的4萬(wàn)用戶(hù)訪(fǎng)問(wèn)了AlphaFold數據庫，世界各地的科學(xué)家已經(jīng)利用AlphaFold的預測來(lái)幫助推進(jìn)各種研究。
DeepMind展示了AlphaFold在預測蛋白質(zhì)折疊之外的準確結構方面的卓越能力，從而在配體、蛋白質(zhì)、核酸和翻譯后修飾方面生成高度準確的結構預測。
對于蛋白質(zhì)-核酸界面，新版本的AlphaFold優(yōu)于RoseTTAFold2NA等同類(lèi)模型，而對于RNA結構預測，它優(yōu)于其他AI方法，但略微落后人類(lèi)專(zhuān)家。
研究人員強調，AlphaFold并不是從頭開(kāi)始解決這些結構，而是從大量實(shí)驗確定的結構中推斷模式。
盡管如此，它適應新分子類(lèi)別建模的靈活性凸顯了支撐最近人工智能突破的泛化能力。
02
加速藥物發(fā)現
早期分析還表明，新一代AlphaFold模型在一些與藥物發(fā)現相關(guān)的蛋白質(zhì)結構預測問(wèn)題上大大優(yōu)于A(yíng)lphaFold2，例如抗體結合。
準確預測蛋白質(zhì)-配體結構是藥物發(fā)現的一個(gè)非常有價(jià)值的工具，因為它可以幫助科學(xué)家識別和設計可能成為藥物的新分子。
目前的行業(yè)標準是使用“對接方法”來(lái)確定配體和蛋白質(zhì)之間的相互作用。這些對接方法需要剛性參比蛋白結構和配體結合的建議位置。
DeepMind最新模型為蛋白質(zhì)-配體結構預測設定了新的標準，在預測蛋白質(zhì)-配體相互作用方面，新AlphaFold的性能比傳統方法高出約20%，并且還可以預測尚未進(jìn)行結構表征的全新蛋白質(zhì)。
它還可以聯(lián)合模擬所有原子的位置，使其能夠代表蛋白質(zhì)和核酸在與其他分子相互作用時(shí)的全部固有靈活性，這是使用對接方法無(wú)法實(shí)現的。
例如，在PORCN、KRAS、和PI5P4Kγ的驗證中，AlphaFold最新模型的預測結構與實(shí)驗確定的結構非常匹配：
Isomorphic Labs正在將下一代AlphaFold模型應用于治療藥物設計，幫助快速準確地表征對治療疾病很重要的多種類(lèi)型的大分子結構。
03
對生物學(xué)的新認識
通過(guò)解鎖蛋白質(zhì)和配體結構以及核酸和包含翻譯后修飾的模型，新一代AlphaFold基礎生物學(xué)提供了一種更快速、更準確的工具。
一個(gè)例子涉及與crRNA和DNA結合的CasLambda結構，crRNA和DNA是CRISPR家族的一部分。
CasLambda具有CRISPR-Cas9系統的基因組編輯能力，該系統通常被稱(chēng)為“基因剪刀”，研究人員可以用它來(lái)改變動(dòng)物、植物和微生物的DNA。CasLambda的較小尺寸可能允許更有效地用于基因組編輯。
最新版本的AlphaFold能夠模擬這些復雜的系統，展示了人工智能可以幫助更好地理解這些類(lèi)型的機制，并加速它們在治療應用中的應用。
AlphaFold 3的推出代表了分子建模和藥物發(fā)現的巨大飛躍。憑借其預測復雜分子結構和相互作用的能力，它有望徹底改變制藥市場(chǎng)。
雖然新的AlphaFold預示著(zhù)一個(gè)充滿(mǎn)前所未有可能性的時(shí)代，但必須承認它的局限性。
在一份綜合白皮書(shū)中，DeepMind和Isomorphic Labs研究人員坦誠地討論了該系統的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。
值得注意的是，該系統在預測RNA分子的結構方面存在缺陷，不過(guò)，DeepMind和Isomorphic Labs都在努力應對這一挑戰，進(jìn)一步鞏固他們對改變分子生物學(xué)格局的承諾。
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