兩個(gè)月前，或許大部分人都不會(huì )意料到，信達生物的PI3K抑制劑Parsaclisib（帕薩利司片）上市會(huì )有障礙。
在此之前，突破性療法、優(yōu)先審批……集齊各項光環(huán)的Parsaclisib，看起來(lái)上市只是時(shí)間問(wèn)題。但意外，還是出現了。
9月28日，NMPA發(fā)布的通知件顯示， Parsaclisib也在其中。這意味著(zhù)Parsaclisib未被批準。
意外之余，仔細想來(lái)，這或許也在情理之中。因為安全性問(wèn)題，FDA對于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷收緊。在這一背景下，國內對于PI3K抑制劑的收緊或許也是必然。
只是，國內藥企對于PI3K抑制劑研發(fā)的反應，是“滯后”的。在海外接連遇阻的2022年，國內PI3K抑制劑的研發(fā)仍熱火朝天，恒瑞醫藥等相繼撞線(xiàn)，整體呈現出冰火兩重天的割裂狀態(tài)。
如今，Parsaclisib的上市遇阻，是否意味著(zhù)，PI3K抑制劑大退潮開(kāi)始了？這，又是否會(huì )是中、美審核趨同的一個(gè)標志呢？
/ 01 /
冰火兩重天
2022年，全球PI3K抑制劑可謂是冰火兩重天。
在海外，PI3K抑制劑接連遇阻。去年1月份，吉利德宣布撤回已經(jīng)上市六年的PI3Kδ抑制劑idelalisib的部分適應癥，原因是毒 性太強。作為全球第一款PI3K抑制劑，idelalisib的遭遇，似乎也預示了該靶向藥的后續遭遇。
的確，FDA對于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷收緊。先是對PI3K抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說(shuō)不，后又對已經(jīng)上市PI3K抑制劑的適應癥價(jià)值給予否定，負面情緒也在去年9月份達到高潮：
當時(shí)，FDA召開(kāi)的腫瘤藥物咨詢(xún)會(huì )，以壓倒性的投票數據，反對PI3K抑制劑Duvelisib用于復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。
FDA的決定并未令人感到意外。由于PI3K在細胞中廣泛存在，要想達到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時(shí)，因為藥物的選擇性不夠，大劑量的對PI3K一刀切，勢必會(huì )影響到其他細胞的正常作用，帶來(lái)嚴重的副作用。
正因此，PI3K抑制劑基本都出現了客觀(guān)緩解率超高，卻沒(méi)能延長(cháng)患者生存期的情況，這也是FDA對PI3K抑制劑審評不斷收緊對原因。
不過(guò)，海外這股PI3K抑制劑風(fēng)暴暫未影響到國內。去年3月份，石藥集團引進(jìn)的度維利塞膠囊上市，成為國內第一款PI3K抑制劑；11月份，恒瑞醫藥引進(jìn)的瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑也獲NMPA批準上市。
信達生物緊隨其后，引進(jìn)的Parsaclisib申請上市，并于今年1月份獲得受理。而在信達生物之后，和黃醫藥等諸多國內藥企仍在繼續推進(jìn)PI3K抑制劑的研發(fā)。
過(guò)去一年，全球PI3K抑制劑的發(fā)展顯然是冰火兩重天的割裂狀態(tài)。
/ 02 /
變故開(kāi)始出現
就在國內PI3K抑制劑研發(fā)熱火朝天之際，變故出現了。正如上文所說(shuō)，在距離上市臨門(mén)一腳之際，信達生物撤回申請放棄該管線(xiàn)。
相比于石藥集團以及恒瑞醫藥，信達生物似乎沒(méi)有那么好運。不過(guò)，一切似乎也情有可原。
雖然在2021年6月，信達生物在A(yíng)SCO大會(huì )上公布的Parsaclisib中國關(guān)鍵II期研究結果同樣亮眼：截至2021年12月12日，在61例復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）患者中，53例患者為完全緩解（CR）或部分緩解（PR），客觀(guān)緩解率（ORR）高達86.9%。
不過(guò)，該研究并未給出具體的總生存期（OS）數據，安全性問(wèn)題在國內患者群體中也難以避免，共有44.3%的出現≥3級不良反應。
與此同時(shí)，信達生物的合作方Incyte更是戰術(shù)性拉垮。早在去年1月份，Parsaclisib就遭遇了變故，撤回了治療FL、MZL和MCL的NDA申請。
雖然Incyte表示這是一項商業(yè)決定，與Parsaclisib的療效或安全性變化無(wú)關(guān)，但后續在其它適應癥領(lǐng)域的探索，似乎并不能證明Parsaclisib的潛力。
首先，是在今年3月份，Incyte宣布Parsaclisib聯(lián)合蘆可替尼片治療骨髓纖維化的III期LIMBER-304研究不太可能達到主要終點(diǎn)，因此將終止該項研究。
接著(zhù)，在今年5月份，Incyte又結束了Parsaclisib針對溫抗體型自身免疫溶血性貧血的III期研究，理由是“PI3K抑制劑的監管環(huán)境具有挑戰性”。
從這些跡象來(lái)看，Parsaclisib似乎并不能拿出有異于其他PI3K抑制劑的表現。這一背景下，Parsaclisib的結局，或許早已注定。
/ 03 /
告別割裂時(shí)代
Parsaclisib又為何未被批準？
根據信達生物口徑，是公司出于自身戰略和藥物價(jià)值的考量，主動(dòng)撤回Parsaclisib的上市申請。
不管Parsaclisib是主動(dòng)撤回，還是被動(dòng)終止，對于國內醫藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，都是一個(gè)值得關(guān)注的信號。
被動(dòng)終止，必然意味著(zhù)國內審核趨勢向FDA靠攏，這對于PI3K抑制劑領(lǐng)域，乃至更多海外遭遇變故而國內仍在推進(jìn)的創(chuàng )新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)，都值得警示。
而主動(dòng)撤回，則意味著(zhù)創(chuàng )新藥行業(yè)的整體進(jìn)步。畢竟，主動(dòng)撤回上市申請的藥企，并不多。
終結內卷時(shí)代，藥企們的思路，均是“解決臨床未滿(mǎn)足需求”。
然而，相比于愿景，更加務(wù)實(shí)的是真實(shí)的臨床用藥數據，選擇適合的患者、適合的適應癥，確保藥物的有效性、安全性，這是創(chuàng )新藥企的最高使命。
說(shuō)白了，制藥的目的是真正為患者服務(wù)。現階段，中國的創(chuàng )新藥事業(yè)已經(jīng)階段性完成由少到多、由小到大的蛻變，接下來(lái)的目標是實(shí)現由大到強。
與全球市場(chǎng)相比，我們的創(chuàng )新藥物仍不夠多，這必然需要國內藥企們，繼續以海外的優(yōu)秀藥物為標桿，以更為嚴苛臨床試驗標準要求自己，推動(dòng)創(chuàng )新藥不斷向上發(fā)展。
換句話(huà)說(shuō)，不管是被動(dòng)還是主動(dòng)，每一家藥企，都有責任和義務(wù)讓類(lèi)似PI3K抑制劑這種割裂時(shí)代早日結束。
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