10月27日，根據國家藥監局發(fā)布，復星醫藥旗下江蘇萬(wàn)邦生化的4類(lèi)仿制化藥甲磺酸奧希替尼片通過(guò)注冊申請，成為該藥國內首仿首評藥企。奧希替尼本為阿斯利康原研，并因出色的療效大殺四方，增長(cháng)趨勢仍未停止，是目前最暢銷(xiāo)的抗癌藥之一。突如其來(lái)的首仿，是否會(huì )打破奧希替尼原研藥的全球布局，又是否將威脅其在治療非小細胞肺癌領(lǐng)域的王 者地位？
王 者慘遭針對
奧希替尼是由阿斯利康開(kāi)發(fā)的第三代EGFR-TKI，于2015年獲美國FDA批準上市，成為美國有史以來(lái)上市最快的抗癌藥，從臨床到上市僅用了2年，第一個(gè)適應癥為用于治療EGFR T790M突變的非小細胞肺癌患者。
2017年3月，奧希替尼登陸中國，從2016年9月受理到2017年3月上市申請批準，僅用了7個(gè)月，創(chuàng )造了進(jìn)口藥在中國最快獲批速度，且只晚于美國1年4個(gè)月。
速度來(lái)源于療效。
根據2017年ESMO首次公布的FLAURA研究結果：奧希替尼VS第一代EGFR-TKI（吉非替尼或者厄洛替尼）一線(xiàn)治療EGFR突變的肺癌，奧希替尼治療組對比吉非替尼或者厄洛替尼治療組延長(cháng)了八個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（18.9個(gè)月 vs 10.2個(gè)月）。
直至目前，奧希替尼依然在開(kāi)拓適應癥。
在剛剛過(guò)去的10月21日，《OncLive》醫學(xué)在線(xiàn)期刊公布了奧希替尼治療表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移患者的III期FLAURA2試驗的研究結果。
在可測量或不可測量病變的患者中，奧希替尼聯(lián)合化療組VS奧希替尼單藥組的客觀(guān)緩解率（ORR）為73% VS 69%，完全緩解（CR）率為59% VS 43%；中位緩解持續時(shí)間（DOR）為尚未達到（NR）VS 26.2個(gè)月。此外，12個(gè)月的PFS率為87% VS 83%；24個(gè)月的PFS率為74% VS 54%。最后，奧希替尼聯(lián)合化療將顱內進(jìn)展的風(fēng)險降低了42%。
優(yōu)異的療效帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟利益。
作為阿斯利康的核心產(chǎn)品，奧希替尼自2021年起全球銷(xiāo)售額就已突破50億美元。2022年，奧希替尼銷(xiāo)售額達54.4億美元，同比增長(cháng)8.5%，位居全球第六大抗腫瘤藥物。其中，中國銷(xiāo)售額為43億元，是最暢銷(xiāo)的第三代EGFR-TKI。
2023年上半年，奧希替尼銷(xiāo)售額達29.2億美元，全年有望突破60億美元。
此番萬(wàn)邦生化的奧希替尼首仿在國內獲批，將動(dòng)搖其王 者地位嗎？
答案恐怕是否定的，藥品注冊和上市是兩個(gè)不同的概念。
藥品注冊是指在藥品上市前，申請人根據藥品監督管理部門(mén)的規定，提交藥品研制及其療效等相關(guān)資料，申請藥品生產(chǎn)批準文號或進(jìn)口藥品注冊證書(shū)的過(guò)程。藥品注冊是對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統評價(jià)，決定是否同意其申請的審批過(guò)程；而上市藥品是指經(jīng)過(guò)藥品監督管理部門(mén)審查批準，并發(fā)給藥品生產(chǎn)批準文號或者進(jìn)口藥品注冊證書(shū)的藥品。
奧希替尼原研藥的化合物專(zhuān)利在我國將于2032年到期，仿制藥上市銷(xiāo)售便意味著(zhù)侵權。
但是，解除了仿制藥競爭的風(fēng)險，奧希替尼就能高枕無(wú)憂(yōu)了嗎？
群狼環(huán)伺，猛虎難行
肺癌是全球僅次于乳腺癌的第二大常見(jiàn)癌癥，根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）的數據，2020年，全球肺癌占全部癌癥種類(lèi)的11.1%。根據弗若斯特沙利文報告，中國2020年新增非小細胞肺癌人數78.55萬(wàn)人；根據2022年2月出版的《Frontiers in Immunology》中相關(guān)研究顯示，中國非小細胞肺癌患者中EGFR突變型占比約51%，EGFR野生型占比約49%。
中國非小細胞肺癌市場(chǎng)在過(guò)去保持著(zhù)穩定的增長(cháng)，市場(chǎng)規模從2016年的172億元增加至2020年449億元；預計到2025年，中國非小細胞肺癌市場(chǎng)規模將達到1186億元。
肺癌患者中85%為非小細胞肺癌（NSCLC），其余15%為小細胞肺癌（SCLC）。表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）是NSCLC最重要的致癌驅動(dòng)基因之一，Nature ortfolio雜志研究文章數據顯示，EGFR突變在全球轉移性NSCLC患者中發(fā)生率為30%，
根據《非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實(shí)踐指南（2021版，中華病理學(xué)雜志）》，中國NSCLC患者中突變率約45%，對應約33萬(wàn)患者人群。
第19號外顯子的非移碼缺失突變和21號外顯子的L858R錯義突變?yōu)镋GFR突變常見(jiàn)類(lèi)型，被稱(chēng)為敏感突變，占比約85%～90%；其余10%～15%突變類(lèi)型稱(chēng)之為罕見(jiàn)突變，包括G179X、L861Q、S768I和20外顯子插入等。
EGFR-TKI為EGFRm NSCLC患者標準療法，截至目前，全球已有三代EGFR-TKI產(chǎn)品獲批。其中第一、二代EGFR-TKI主要用于EGFR敏感突變（19外顯子缺失突變和21外顯子L858R突變）患者，第三代藥物除了用于敏感突變以外，針對第一、二代TKI獲得性耐藥產(chǎn)生的T790M突變同樣有效。
國內目前共有10款EGFR-TKI藥物獲批，包括3款第一代、2款第二代和5款第三代藥物。其中貝福替尼于2023年5月獲批上市，2023年8月獲批的來(lái)自迪哲醫藥的舒沃替尼適應癥為20外顯子插入突變的NSCLC二線(xiàn)治療。
第一代EGFR-TKI早期占據市場(chǎng)主導地位，而自2015年奧希替尼上市后，第三代藥物憑借優(yōu)異的臨床優(yōu)勢迅速搶占市場(chǎng)份額。
根據藥渡數據，2022年，國內第一代EGFR-TKI總市場(chǎng)規模21.7億元。其中埃克替尼銷(xiāo)售14.17億元，市場(chǎng)仍由貝達藥業(yè)獨占；吉非替尼銷(xiāo)售6.64億元，阿斯利康、齊魯制藥和正大天晴市占率位列前三甲，分別為54.59%、25.43%和17.60%，早在2019年便納入集采；厄洛替尼銷(xiāo)售8824萬(wàn)元，羅氏占據72.85%市場(chǎng)份額，并于2022年納入集采。
第二代EGFR-TKI上市藥品包括阿法替尼和達克替尼，為不可逆的靶向藥物。但第二代EGFR-TKI在臨床試驗中患者并沒(méi)有展現出更佳的總體生存率，同時(shí)還會(huì )帶來(lái)嚴重的副作用，例如腹瀉、皮疹等，并且無(wú)法克服在用藥一年左右出現耐藥性的問(wèn)題，因此總體市場(chǎng)份額較小。根據藥渡數據，2022年，國內第二代EGFR-TKI總市場(chǎng)規模4.09億元。其中阿法替尼銷(xiāo)售3.9億元，德國勃林格殷格翰占有81.13%市場(chǎng)；達克替尼僅銷(xiāo)售1898萬(wàn)元。
根據各公司發(fā)布的業(yè)績(jì)顯示，2022年，國內已產(chǎn)生銷(xiāo)售數據的3款第三代EGFR-TKI總體市場(chǎng)規模已達75億元。其中，奧希替尼如上文所述，中國銷(xiāo)售43億元；翰森藥業(yè)的阿美替尼銷(xiāo)售24億元；艾力斯的伏美替尼銷(xiāo)售7.9億元。這其中值得一提的是伏美替尼2023年前三季度實(shí)現營(yíng)業(yè)收入13.49億元，同比增長(cháng)160.52%，增長(cháng)勢頭迅猛，風(fēng)頭甚至蓋過(guò)了阿美替尼。
隨著(zhù)貝福替尼和舒沃替尼的上市，市場(chǎng)在進(jìn)一步擴容的同時(shí)，奧希替尼的份額可能被擠占。
迪哲醫藥的舒沃替尼于今年8月份才剛剛獲批上市，在僅僅4天之后，舒沃替尼的全國首批處方就正式落地。截至2023年9月底，在獲批后1個(gè)月出頭的時(shí)間內，舒沃替尼就實(shí)現銷(xiāo)售收入4010萬(wàn)元。這主要得益于其適應癥，舒沃替尼是目前唯一一款針對EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的國產(chǎn)創(chuàng )新藥。不過(guò)值得關(guān)注的是，迪哲醫藥前身為阿斯利康的中國研發(fā)中心，舒沃替尼與奧希替尼可謂同出一門(mén)的師兄弟。
事實(shí)上，國內還有一大波的EGFR-TKI在研項目正在路上。
倍而達藥業(yè)的BPI-7711、奧賽康的ASK120067、艾森醫藥的艾維替尼、南京圣和的奧瑞替尼等也進(jìn)入臨床III期，若都能成功上市，奧希替尼的王 者地位將受到巨大威脅。
結語(yǔ)
事實(shí)上，第三代EGFR-TKI依然存在耐藥的問(wèn)題，因此，EGFR-TKI第四代已經(jīng)進(jìn)入研發(fā)階段。另外，其他的解決方案正在全力攻克非小細胞肺癌，信迪利單抗的聯(lián)合用藥已獲批EGFR-TKI經(jīng)治NSCLC，康方生物開(kāi)發(fā)的PD-1xVEGF雙抗聯(lián)合化療治療EGFR-TKI治療失敗的EGFRmut nsq NSCLC的III期對照臨床在中國已經(jīng)完成了患者入組，其余包括ADC、多抗等也在奮力趕來(lái)。奧希替尼的輝煌還能持續到幾時(shí)，藥渡還將持續關(guān)注。
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